脑胶质瘤单抗131I瘤内放免治疗研究 （附56例分析）
发表时间：2009-06-19 浏览次数：764次
作者:傅相平,李安民,张志文作者单位：中国人民解放军总医院第一附属医院神经外科， 北京 100037 【摘要】 目的 探讨131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 （131I-chTNT） 在脑胶质瘤瘤内放免治疗的疗效。 方法 选择56例经手术病理证实的脑胶质瘤病人作为治疗组，其中胶质母细胞瘤34例，星形细胞瘤22例。第1次手术20例，复发后再次手术36例。术中瘤腔内置入化疗囊，术后7 d囊内注131I-chTNT 1.48 × 109 Bq （40 mCi），15 d后重复注入1次。对照组24例，均经病理证实为复发性星形细胞瘤，采用卡莫司汀6.0 g静注1次/d，连用3 d；间隔45 d后，重复1个疗程。 结果 治疗组于末次注药后2个月复查MRI，随访期6~26个月，显效21例 （37.5%），有效24例 （42.8%），微效7例 （12.5%），恶化4例 （7.1%）。对照组末次用药后1个月复查MRI，随访期3~24个月，有效2例 （8.3%），微效11例 （45.8%），恶化11例 （45.8%）。经χ2检验，治疗组与对照组间疗效差异有统计学意义 （P ＜0.05）。 结论 131I-chTNT脑胶质瘤瘤内放免治疗临床疗效满意，优于其他类型的瘤内近距离放疗。
【关键词】 神经胶质瘤 碘同位素 抗体 单克隆 近距离放射疗法
Intratumoral radioimmunotherapy for brain glioma by radioiodinated monoclonal antibody (131I-chTNT):report of 56 cases
FU Xiangping, LI Anmin, ZHANG Zhiwen, et al
Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of General Hospital of PLA, Beijing 100037, China
Abstract: Objective To explore the therapeutic effect of intratumoral radioimmunotherapy for brain glioma by radioiodinated monoclonal antibody (131I-chTNT). Methods Fifty-six patients in the treatment group were confirmed having brain glioma by pathology after surgery, including 34 cases of glioblastomas and 22 cases of astrocytoma. Twenty patients underwent first surgery and the other 36 did the second operation. The chemotherapeutic reservoirs were placed into the tumor cavities during surgery. 1.48 × 109 Bq (40 mCi) 131I-chTNT was injected into the reservoir 7 days postoperatively. The injection was repeated once after 15 days. Twenty-four cases of pathologically confirmed relapsed astrocytomas were enrolled into the control group. These patients were injected with carmustine 6.0 g intravenously, 1 time a day for 3 days sequentially. After 45 days' interval, the procedure was repeated once. Results Two months after the last injection, all of the patients were reexamined with MRI in management group and followed up for 6-26 months. The results of the follow-up showed that 21 patients (37.5%) achieved complete remission, 24 (42.8%) partial remission, 7 (12.5%) minimal remission and only 4 (7.1%) deteriorated in the management group. One month after the last injection, all of the patients were reexamined with MRI and followed-up for 3-24 months in control group. Two cases (8.3%) reached partial remission, 11 (45.8%) minimal remission, and 11 (45.8%) deteriorated in control group. The χ2 test showed statistically significant difference between the two groups (P<0.05). Conclusion Intratumoral radiotherapy with 131I-chTNT could obtain satisfactory clinical effect, which demonstrates a significant virtue compared with other interstitial brachytherapies for brain gliomas.
Key words: glioma; iodine isotopes; antibodies, monoclonal; brachytherapy
脑胶质瘤的发生率约占全部脑肿瘤的50%，目前对脑胶质瘤的临床治疗策略仍是在手术切除肿瘤主体的基础上，继续采用多种手段杀灭残存瘤细胞或抑制其增殖[1]。自2003年8月～2004年8月，我们采用上海美恩生物技术有限公司研制的131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 （131I-chTNT） 行脑胶质瘤瘤内填隙近距离放射免疫治疗56例，取得良好疗效，现总结报道如下。
1 对象与方法
1.1 一般资料 治疗组56例，其中男38例，女18例；年龄18～70岁，平均36岁。均经手术病理证实为脑胶质瘤，其中胶质母细胞瘤34例，星形细胞瘤22例 （Ⅱ~Ⅲ级）。第1次手术20例，余为复发后手术病例。对照组24例，其中男14例，女10例；年龄22～74岁，平均41岁。均为复发性星型细胞瘤 （Ⅲ~Ⅳ级）。 治疗前χ2检验结果显示，两组在年龄、性别、肿瘤级别、肿瘤大小等方面无显著性差异。
1.2 治疗方法 治疗组：术中根据肿瘤大小和部位，尽可能在保护脑功能前提下切除肿瘤。其中手术大部分切除26例，部分切除30例，行瘤腔彻底止血后，将改良的Ommaya化疗囊出药端置入瘤腔内，丝线固定后，将进药端硅胶泵埋于头皮下，避开头皮切口。术后4 d口服复方碘溶液1.5 ml/次，3次/d，共服用10 d，以封闭甲状腺，减少放射线对甲状腺的损伤。术后7 d化疗囊内注入131I-chTNT 1.48 × 109 Bq （40 mCi），15～20 d后重复注入1次。本研究32例病人进行了第2疗程治疗。 对照组：卡莫司汀6.0 g静脉滴注，1次/d，连用3 d，间隔45 d后，重复1个疗程。
2 结果
2.1 副反应 ①骨髓抑制毒性：14例病人出现可逆性白细胞、血小板下降，治疗结束后自行恢复。部分病人可用促血细胞生成药物。②发热、乏力、恶心、食欲减退反应7例，治疗结束后自行缓解。③肝功改变4例，主要为转氨酶升高，治疗结束后自行恢复。本组病例均未出现甲状腺功能损害及颅内压升高、精神症状等情况。
2.2 疗效 治疗组：所有病人于末次注药后2个月复查CT或MRI，并与术后、注药前的影像资料进行对比。其中显效 （CR）：肿瘤病灶消失，21例 （37.5%）；有效 （PR）：病灶缩小＞50%，24例 （42.8%）；微效 （MR）：肿瘤缩小在25%~50%之间，7例 （12.5%）；恶化 （PD）：4例 （7.1%）。32例行第2疗程治疗者的CR、PR结果高于仅行第1疗程治疗者。 对照组：在进行了普通化疗2个疗程后1个月，复查头颅CT或MRI，并与用药前的影像资料进行对比。PR 2例 （8.3%），MR 11例 （45.8%），PD 11例 （45.8%）。 χ2检验结果显示：治疗组与对照组之间，PR、MR、PD差异有统计学意义 （P ＜0.05）。
2.3 随访 治疗组：随访6～26个月，平均22个月。6个月生存55例，生存率98.2%；1年生存54例，生存率96.4%；2年生存52例，生存率92.8%。死亡4例，其中1例治疗后4个月死于瘤卒中；1例治疗后9个月死于分流术后严重颅内感染，1例治疗后15个月死于肿瘤种植性转移，1例治疗后16个月死于肿瘤复发。 对照组：随访3～16个月，平均12个月。3个月生存18例，生存率75%；6个月生存12例，生存率50%；1年生存9例，生存率37.5%；2年生存7例，生存率29.2%。死亡17例。 生存分析：Kapplan-meier法估算发病后平均生存期：治疗组 （22.3 ± 5.6） 个月，对照组 （11.6 ± 4.6） 个月。Log-Rank检验示两组的生存期差异有统计学意义 （P ＜0.05）。 多因素COX回归分析显示治疗组治疗方法是延长病人生存期的有利因素 （P ＜0.05）。
3 讨论 传统经颅外照射的瘤细胞致死剂量需要达到7 300～8 000 Rad，但当外照射大于6 000 Rad时，可导致亚急性或慢性脑坏死 （放射性脑病），引起较多的神经功能障碍。因此，多数专科医师均选择将放射总量控制在6 000 Rad以内。本研究治疗组因限制了放射总量，避免了对正常脑功能的损伤，又能在特异性单抗靶向作用下使肿瘤局部持续保持较高的放射能量，故取得了良好的治疗效果。
3.1 瘤内近距离放疗的特点 进行外放疗时受照射组织吸收剂量约2～4 Gy/min，而间质内放疗仅0.3～1.0 Gy/h，这种持续低剂量放疗能使增殖的瘤细胞积聚于G2期 （放射敏感期），而正常无周期的神经细胞停留于G1期 （放射不敏感期）。外放疗时对氧效应的依赖性很强，恶性胶质瘤组织中存在许多乏氧细胞，对放射线的敏感性比正常氧合细胞差3倍。而瘤内近距离放疗在低氧状态下能阻碍亚急性脑坏死，帮助放射损伤的修复，且对氧效应的依赖性降低。在持续低剂量的内放疗过程中，乏氧的瘤细胞可以再氧合从而提高其对放疗的敏感性[1]。0.4～0.6 Gy/h的间质内放疗剂量，能抑制瘤细胞的有丝分裂，故瘤细胞的再生率比外放疗明显减少。另外，瘤内近距离放疗时多选择释放β射线的同位素。
3.2 药物选择 本研究所选择的131I-chTNT是131I肿瘤细胞核人鼠嵌合抗体注射液，是已经获国家卫生部批准可以进行Ⅱ期临床研究的一类新药，批号： （97）-XL-77。进入临床实验前，经上海华山医院医学伦理委员会批准并制定临床实验标准，所有病人及家属治疗前均签署知情同意书。该单抗为人鼠嵌合抗体131I-chTNT的特性嵌合型鼠骨髓瘤细胞系NSO产生的IgG单克隆抗体，运用基因工程方法生产可消除人抗鼠抗体反应，抗体与131I交联连接，针对性识别肿瘤坏死区域的dsDNA-组蛋白复合体，靶向于肿瘤坏死区中变性细胞的细胞核，与瘤体特异性结合。chTNT可将其荷载的放射性核素131I输送到肿瘤坏死部位，由内向外摧毁周围肿瘤细胞，提高放射免疫导向治疗肿瘤的效果，降低不良反应的发生。核素131I半衰期（T1/2）=8.08d，主要释放β和γ射线，其中起主要作用的β射线范围：平均0.4mm，最长2mm；微粒能量：0.6Mev[2]。 国外文献报道，131I-chTNT对多种实体肿瘤均有亲和性，定位良好，肿瘤病灶中心有放射性摄取，给药3d后肿瘤/脏器比值可达5～30倍[3]。
3.3 治疗方法选择 单抗导向放疗的关键问题是输送到肿瘤部位的核素剂量的大小[4]。我们曾经根据厂家的要求经三种途径给药，即鞘内注射、脑动脉介入注射和化疗囊内注射，结果根据给药后的单光子发射型断层扫描 （ECT） 核素聚集浓度检测，化疗囊瘤内给药的浓度远远高于鞘内及动脉内的给药浓度，因此，我们选择了化疗囊瘤内近距离放疗。治疗时机一般选择术后7 d，避免了核素对切口愈合所产生的影响。为防止核素对甲状腺的损伤，给药前3 d应口服复方碘溶液封闭甲状腺。根据131I的半衰期时间，第2次给药应间隔15～20 d，2次给药为1个疗程。如有必要可进行第2疗程治疗，时间应间隔2个月。本组32例病人进行了第2疗程治疗，治疗效果优于仅行第1疗程治疗者。
3.4 与疗效有关的问题 根据本治疗组的治疗体会，我们初步总结认为：①手术时尽可能切除肿瘤，缓解颅高压，为下一步治疗提供时机。②术后尽早行第1次治疗 （最好于术后7d进行），以确保早期打击的可靠性。③根据药品说明，全身情况较好者核素剂量可增至50 mCi，年老体弱者可减至30 mCi。④肿瘤病理等级与疗效呈正相关。⑤适时的介入化疗将提高内放疗的敏感性。⑥疗效与病人全身情况呈正相关，与病人年龄及病程呈负相关。
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