炎性肠病合并贫血的机制及其诊断与治疗

贫血是炎性肠病的肠外并发症之一，在炎性肠病患者中十分常见。贫血不仅损伤患者的心肾及血供功能，而巨显著影响其生活质量本文就炎性肠病合并贫血的机制、诊断及治疗进行全面阐述。

一、炎性肠病合并贫血的机制炎性肠病合并的贫血多由缺铁及慢性炎性病变(如慢性贫血，anemia of chronic disease,ACD)导致‘此外，代谢紊乱、维生素(叶酸、维生素Biz等)缺乏及某些治疗炎性肠病的常用药物也可能引发贫血,1.铁转运受阻:人体内铁的分布主要由细胞因子及急性期蛋白介导。其中，铁调素发挥关键作用。铁调素是一种由25个氨基酸构成的抗菌肤，主要在肝脏合成，“铁过载”或IL-6等促炎因子可上调其表达。铁调素主要通过与膜铁转运蛋白结合发挥作用。膜铁转运蛋白主要在}一二指肠绒毛上皮细胞、肝和脾的巨噬细胞等表面表达，是将胞内铁转运至胞外的关键蛋白当机体发生炎性反应时，铁调素表达增多，与细胞表面的膜铁转运蛋自结合后，引起后者进人细胞并降解，从而抑制十二指肠绒毛上皮细胞、单核巨噬细胞等胞内铁向胞外转运的过程，导致铁在胞内的囤积，阻断铁自肠道的吸收及释放人血5正常情况下，巨噬细胞吞噬衰老的红细胞，降解释放的铁由膜铁转运蛋白转移至血循环参与红细胞的生成，此过程中再释放的铁约占机体每日需铁量的90}1}-fi当机体发生炎性反应时，氧化应激及脂质过氧化等作用导致红细胞的生物半衰期缩短，进而促进巨噬细胞的噬红细胞作用，缩短了铁再循环的时间。

同时，抗炎及促炎因子均可上调铁吸收途径的活性，抑制膜铁转运蛋白的转录表达造成铁在单核巨噬细胞内的囤积。所有上述机制共同导致“功能性缺铁”的产生.即虽然体内铁含量充足，却因滞留于胞内无法参与红Bi}E生成2.肠道慢性失血:炎性肠病贫血的另一个重要京..r是肠道的慢性失血由于肠道豁膜溃疡等因素.不汉造成含铁血液的持续丢失，同时造成摄食受限及铁吸收受阻huh:上99等一研究证实，只要有肠道炎性反应存在，并发的肠道失血也必然存在3.促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)活性受抑:炎性因子可抑制EPO启动子的活性，并促进毒性自由基的生成，从而造成肾脏中EPO生成细胞的损伤及EPO生成过程的抑制。

与此同时，炎性因子能够干扰EPO/EPO-R介导的信号通路，包括STAT家族、有丝分裂原及酪氨酸激酶磷酸化等途径。因此，由于IFN-y和TNF-a等炎性介质的存在，需要更多的EPO保证哥髓中红细胞集落形成单位(CFU-E)的形成。而在多数炎性肠病患者体内，EPO含量与贫血程度不符，无法维持CFU-E的生成[v]。eiss等的研究证实，EPO/EPO-R途径受阻及铁缺乏同时将降低EPO的生物活性。

4，红系祖细胞分化及增殖受阻:Means等X研究认为，促炎因子(如IL-1,IFN-a,IFN-y,TNF-。等)能够作用于红系爆式集落形成单位(BFU-E)及CFU-E，通过促凋亡效应抑制红细胞的生成。同时，铁缺乏、EPO/EPO-R途径受阻、EPO生物活性降低等因素将导致其他造血生长因子(如肝细胞因子)的表达受抑;而毒性自由基(如一氧化氮、超氧负离子等)将进一步抑制红系祖细胞的增殖。炎性反应可介导多种急性期蛋白的产生，al一抗胰蛋白酶属于其中一种。W eiss等川研究发现，它能够有效地与转铁蛋白受体结合，抑制其介导的红系祖细胞的摄铁过程，从而阻断红细胞的生成与分化5.维生素及药物:在炎性肠病患者中，叶酸及维生素BZ等微量维生素的缺乏同样可导致贫血。其机制为抑制了造血祖细胞的增殖过程。而包括硫A}}嘿吟、6-琉基嗦吟、柳氮磺胺毗P;及甲氨喋岭在内的多种抗炎性肠病药物均直接抑制红细胞的生成。

二、炎性肠病合并贫血的诊断根据Gasche等联合发布的最新指南，炎性肠病贫血的诊断标准参照WHO发布的贫血诊断标准，即成年男性血红蛋白低于130 g/L，红细胞比容低于0.39;成年非孕女性血红蛋白低于120 g/L，红细胞比容低于0.36。见表1。而在炎性肠病的患者中，区分缺铁性贫血与馒贫血意义重大，因其涉及具体治疗方案的制定。总体而言，缺铁性贫血主要表现为小细胞低色素性，而慢性贫血主要表现为正细胞正色素性陈。见表2

1.缺铁性贫血:根据Gasche等一，的诊断与治疗指南，炎性肠病合并缺铁性贫血的诊断标准分为两种情况:若患者的血液学指标或临床症状均未提示炎性改变存在，且血清铁蛋白低于30}g/L、转铁蛋白饱和度低于76%,提T患者体内的储存铁已基本耗竭，则确诊为缺铁性贫血;若怀疑患者体内存在炎性改变，因多种炎性因子均可刺激血清铁蛋白的生成增加，故即使血清铁蛋白大于30}g/L(低于100}g几)，仍需怀疑缺铁性贫血的存在。需要注意的是，在给予静脉补铁期间，其血清铁蛋自的水平无法真实反映此时体内的实际含铁量。

2.慢性贫血:对于存在炎性指征的患者，若血清铁蛋自大于100}g/I.，转铁蛋自饱和度低于16%，则可确诊为慢性贫血。若血清铁蛋白水平位于30-100}g/L之间，则可溶性转铁蛋白受体含量可用于鉴别缺铁性贫血与慢性贫血。若体内可用于红细胞生成的铁量偏低时(如缺铁性贫血)，可溶性转铁蛋白受体水平下降，反之则上升。即可溶性转铁蛋白受体/log(ferri tin低于1提示为慢性贫血，反之缺铁性贫血可能性大。总体而言，转铁蛋白饱和度及叶琳锌含量在缺铁性与慢性贫血的鉴别中价值有限，须主要根据血清铁蛋白与可溶性转铁蛋白受体水平进行鉴别5。其他一些具有鉴别价值的指标包括低色素红细胞比例、血清铁调素水平及网织红细胞血红蛋自含量等。

三、炎性肠病合并贫血的治疗由于贫血可导致心肾功能损伤、运氧能力降低及生活质量下降等多种并发症，对于血红蛋自低于正常水平的患者，均主张积极纠正贫血2-3,9,12]。若患者出现明显的贫血症状(如疲劳、头痛、呼吸困难及心悸等)时，同样主张积极治疗，如此可显著改善生活质量若患者的血红蛋自水平在接受治疗后4周内提高了至少20 g/I或达到了正常标准的低限，则认为治疗有效，若在4周内未达到上述疗效，则需重新评估当前治疗方案是否恰当(如将口服补铁改为静脉补铁)，是否需要联合运用铁剂与EPO以及此次贫血的根本原因。

1.铁剂:对于缺铁性贫血，铁剂治疗必不可少。补铁途径首选静脉而非口服，因为静脉补铁具有高效、耐受性佳等优势而日服补铁则可引起氧化应激反应.致肠道炎性改变加重，疾病活动度增加.Seril等甚至发现，口服补铁是结肠炎及结直肠肿瘤的高危因素之一静脉补铁的绝对适应证包括:严重贫血(血红蛋白低于100 g几)、口服补铁不耐受、严重的肠道炎性改变、现正使用EPO等川只有当患者未满足以上绝对适应证时，方可考虑口服补铁。由于口服补铁的不良反应属剂量依赖型，而口服补铁的剂量与其吸收及疗效无相关性，故推荐每日口服补铁量勿超过100 m扩9 

2.促红细胞生成素(EPO):对于慢性贫血患者，EPO疗效显著。当患者血红蛋自水平低于100 g/L时，尤其是大量静脉补铁后4周内仍无临床反应时，则应考虑联合使用EPO治疗。Gasche等，推荐使用EPO时，应同时给予静脉补铁。两者联合使用的临床有效率可达75%以上〔13.?O 21]Gasche}zz7同时发现，若单独使用EPO，可致贫血患者出现“功能性缺铁”，故亦推荐EPO与静脉补铁联合使用。Weiss等1」则认为，给予外源性EPO能够阻断内源性EPO激活机体免疫功能的效应，同时促使BFU-E/CFU-E的增殖然而，EPO在肠道慢性炎性反应中的免疫学作用以及针对贫血的预防作用等仍存在争议。

3.维生素B,z与叶酸:对于血液中维生素B12或叶酸水平低下的患者，推荐给予相应的补充治疗而对于已表现出红细胞体积偏大，尤其是回肠切除的患者，需监测同型半胧氨酸及甲基丙二酸水平，争取早期发现、早期治疗

4.输血:目前，临床上普遍将输血作为迅速改善严重贫血、提高血红蛋白水平的主要手段之一。然而丁输血并不能纠正患者的缺铁症状，且维持时间甚短对于炎性肠病患者，多数为慢性失血，重复输血并不是治疗隆失血的合理手段。Gasche等认为，即使患者的血红蛋白水平得到了改善，仍应积极制定恰当的治疗方一案叻口静脉或口服补铁、补充EPO等)取代输血治疗。而大量输血是否会影响免疫功能，与死亡率是否相关尚存在争议。

5.其他:Bergamaschi等一的研究发现，Infliximab(TNF-a抗体)不仅能够在2周内改善克罗恩病患者的贫血状况，而且能够减轻克罗恩病的活动度由于Infliximal〕阻断了TNF-。对红细胞生成过程的抑制作用，同时改善了体内铁的再分布，使更多的铁能够参与红细胞生成。研究认为，由于TNF-。等炎性因子介导铁调素及铁蛋白的生成，参与铁在十二指肠绒毛上皮细胞及单核巨噬细胞内的囤积，故Infliximab通过作用与这些靶点改善贫血除此以外，一些针对促进红细胞生成及改善铁囤积的研究(如抗IL-氏中和铁调素)正在进行，相信对未来炎性肠病合并贫血的治疗有所帮助

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