术前动脉灌注化疗在局部晚期乳腺癌治疗中的应用

　　作者：籍敏,高润芳,王玉仙,杨璇,张亚芬,王嘉　　作者单位：山西省人民医院，山西 太原 030012

　　【摘要】目的：探讨术前动脉灌注化疗在局部晚期乳腺癌治疗中的应用价值。方法：收集我院乳腺外科1998年12月至2000年6月局部晚期乳腺癌患者共26例，采用Seldinger技术置管于乳腺肿瘤的主要供血动脉，灌注化疗药物并行碘油栓塞，2周～4周后行Halsted根治术。观察术前原发癌灶及腋窝淋巴结大小的变化，并对术后标本镜下观察其病理形态变化。结果：23例患者经灌注化疗后，原发癌灶有不同程度的缩小，有效率88.4%;19例有明显的病理学改变，镜下出现不同程度坏死区，组织学有效率79.1%。结论：术前动脉灌注化疗可缩小局部晚期乳腺癌的原发癌灶，减低临床分期，为晚期乳腺癌患者增加手术机会，是抗癌治疗的重要方法之一，值得推广应用。

　　【关键词】 乳腺癌,动脉灌注,药物疗法,栓塞

　　乳腺癌是全身疾病的局部表现，其治疗多采用以手术为主的综合治疗。局部晚期乳腺癌主要是指临床Ⅲ期、Ⅳ期癌，约占我国乳腺癌患者的27.8%~36.1%[1]。因其原发癌灶体积较大，且此期患者癌灶多侵犯皮肤，病变范围广泛，常丧失手术机会，治疗效果不满意。动脉灌注化疗作为化疗的方法之一，由于其具有局部药物浓度高，可使原发癌灶体积明显缩小，减低临床分期，为Ⅲ期、部分Ⅳ期乳腺癌患者增加手术机会且毒副反应小而成为抗肿瘤治疗的重要方法之一[2]。多项对比研究证实动脉灌注化疗的疗效优于静脉化疗[3，4];我们对1998年12月至2000年6月收住我科的26例局部晚期乳腺癌行术前动脉灌注化疗，探讨其在Ⅲ期、Ⅳ期乳腺癌治疗中的应用价值。

　　1 临床资料及方法

　　1.1 临床资料 我院1998年12月至2000年6月局部晚期乳腺癌26例，均为女性，年龄29岁~82岁，平均年龄48岁。原发癌灶位于左乳12例，右乳14例;外侧病灶15例，内侧8例，中央区3例。肿块直径3.5 cm~14.2 cm，均伴不同程度的皮肤浸润，部分与胸壁固定;均有同侧腋窝淋巴结肿大、融合。全部病例均行钼钯摄片检查，并行针吸细胞学检查找见癌细胞进行确诊。根据TNM(1997年UICC分类分期)分期，Ⅲa期17例，Ⅲb、Ⅳ期9例，其中有14例患者因肿块过大而无法行常规手术治疗，占全部病例的53.8%。

　　1.2 动脉灌注方法 采用Seldinger技术经右侧股动脉穿刺，将导管尖端置于患侧锁骨下动脉，经DSA造影了解肿瘤供血情况，确认供应肿瘤的靶血管，将导管超选择性地插入胸外侧动脉(17例)，胸廓内动脉(6例)。对于超选择性插管失败者，则将导管头端置于锁骨下动脉分支椎动脉的远端(3例)。患侧上臂用一血压计袖带压迫，间断加压保持压力略高于收缩压5 mmHg~10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，向导管内缓慢灌注化疗药物，其中PAMF方案15例(顺铂60 mg/m2，阿霉素40 mg/m2，丝裂霉素10 mg/m2，5Fu 500 mg/m2);CMF方案11例(环磷酰胺600 mg/m2，氨甲喋呤40 mg/m2，5Fu 500 mg/m2)。然后再向导管内注入2 ml碘油栓塞,使肿瘤内保持高浓度化疗药物的时间延长。动脉灌注化疗后常规静脉输液、止吐治疗，如灌注顺铂，则水化治疗。

　　1.3 疗效评价 按照WHO肿瘤近期疗效标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)、有效(CR+PR)。动脉灌注化疗后2周观察肿块及腋淋巴结的大小、软硬度变化，并于灌注后2周~4周行Halsted根治术，术后标本常规病理组织学检查，观察病理组织学改变，有无组织学坏死，并做免疫组织化学检测;术后辅以静脉化疗和/或放疗、内分泌治疗。

　　1.4 灌注化疗不良反应及并发症 由于是局部用药，使肿瘤区域一次大剂量化疗成为可能，明显降低化疗全身毒副反应，本组患者反应轻微，表现为轻度恶心、白细胞轻度下降。有一例出现乳房外侧皮肤潮红，无坏死，经观察后缓解，未影响后期手术时间，手术切口愈合均为甲级。乳腺癌灌注化疗的并发症主要是穿刺部位血肿、损伤血管，只要灌注后压迫止血得当，一般不会发生血肿;少数患者可出现造影剂过敏，表现为头痛、休克反应，造影时应准备地塞米松以防过敏反应发生。

　　2 结果

　　2.1 灌注化疗后肿块及腋淋巴结的变化 原发病灶于灌注后3 d~7 d开始出现缩小变软，同时腋淋巴结也有不同程度的缩小。术前肿块缩小至原体积1/2者9例，缩小不足1/2者14例，3例肿块变化不明显，但腋淋巴结缩小变软。

　　2.2 手术及疗效 经动脉灌注后行Halsted根治术者24例。其中14例(53.8%)肿块过大无法行常规手术治疗的患者中有12例因灌注后肿块缩小获得手术机会;1例于5天后出现肿块剧烈疼痛伴皮肤破溃，波及腋下;另1例因合并心功能不全而放弃手术，进行非手术治疗(放疗+化疗+内分泌治疗);临床有效率(CR+PR)88.4%(23/26)。

　　2.3 术后标本肉眼及镜下观察 手术切除的标本见病灶有不同程度的坏死，中央区坏死较周边区坏死明显，肿块及腋淋巴结均明显缩小，清扫腋窝淋巴结时与周围组织特别是腋静脉无粘连，间隙增宽。7例出现液化性坏死灶，2例病理检察无法分辨其组织学类型。24例标本病灶区镜下可见30%～67%以上癌细胞大片坏死，被大量纤维结蒂组织所代替，残存的癌细胞明显变性，可见核固缩及核溶解，其中1例动脉灌注化疗后肿块接近完全消失，病理检查仅见可疑癌细胞。组织学有效率79.1%(19例)。

　　3 讨论

　　3.1 术前动脉灌注化疗的靶血管选择 乳腺供血动脉大致分为5组：胸外侧动脉、胸廓内动脉、胸肩峰动脉、第2～4肋间动脉外侧皮支和肩胛下动脉胸背支[5]。Feldman等[6]首先描述了经肱动脉穿刺常规血管造影的乳房血供特点，Ackerman等[7]报道了静脉法DSA的乳腺病灶的血管特征。我们对26例患者行动脉灌注化疗前行血管造影时发现，肿块的血供与其位置关系密切，外侧病灶主要由胸外侧动脉供血，内侧病灶则主要由胸廓内动脉供血，从而进行超选择性靶血管的灌注化疗。对于中央区病灶者，因较难确定其主要供血动脉，插管时宜将导管置于锁骨下动脉的远端，使供应乳腺的腋动脉各分支均有药物灌注。

　　3.2 动脉灌注化疗药物选择及动脉灌注化疗的药物代谢特点 化疗药物的疗效，不仅取决于药物本身的药理作用和癌灶对化疗药的敏感性，而且取决于病变内的药物浓度和药物在病变内的存留时间的长短。静脉化疗药物首先经肺循环，再经体循环到达病变区，全身给药的总量中，仅有极少的部分真正作用于病变，为增加疗效而加大药物剂量势必增加药物的副作用;而以不高于全身给药的药物用量行动脉灌注化疗，可明显提高病变区内化疗药物的浓度及存留时间，同时外周血药物浓度很低，副作用也较少，而且体内药物分布主要由局部血流量决定，通过对靶动脉行灌注给药，可避免血流量多少对药物分布的影响，使病变区成为体内药物分布最多的部位;灌注后栓塞靶动脉，可减少靶器官的局部血流量，使病变区内药物浓度的变化曲线趋于平缓，使病变区内较长时间保持高出其它部位的药物浓度，以提高疗效。研究显示：灌注给药病变区药物浓度可较静脉全身给药高约10倍。我们选择PAMF化疗方案灌注15例，对合并心脏疾患的患者或年龄70岁以上的患者则选用CMF方案。

　　3.3 术前动脉灌注化疗的疗效 术前动脉灌注化疗可使高剂量的化疗药物局限于肿瘤部位，有效地杀死癌细胞，抑制肿瘤细胞生长，降低临床分期，增加手术机会。病理切片可见大片坏死，其中2例不能判断其组织学类型，证实其对局部病灶的控制效果满意。部分化疗药物亦可通过静脉回流到达各脏器，发挥全身化疗作用，抑制亚临床性的转移灶。其毒副作用明显低于全身静脉化疗。Takatsuka[8]的一项随机调查表明，动脉灌注化疗的疗效优于全身静脉化疗。Yuyama[9]等报道动脉灌注化疗合并内分泌治疗Ⅲ期乳腺癌患者的5年生存率可高达94.4%。本组26例局部晚期乳腺癌行术前动脉灌注化疗是联合治疗的优选方案，值得推广应用。动脉灌注化疗已成为局部晚期乳腺癌综合治疗手段的重要组成部分，特别是对于因肿瘤体积过大而丧失手术机会的患者。具有以下优点：创伤小、全身副作用少;可重复操作且适应症广泛;使部分患者获得Ⅱ期手术切除机会;近期疗效显著，增加患者继续治疗的信心。

　　【参考文献】

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　　[2] 汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993：367396.

　　[3] 李日乐，田明铭，樊建芳，等.乳腺癌肿瘤血管生成的临床病理学意义[J].中国肿瘤临床，1998，25(4)：258260.

　　[4] 李艳瓶，徐惠锦，张斌.微血管计数与乳腺癌临床病理因素及预后的关系[J].中华肿瘤杂志，2000，22(6)：498499.

　　[5] 徐恩多，何维为，于频.外科解剖学[M].沈阳：辽宁教育出版社，1992：367.

　　[6] Feldman F,Habif D,Fleming FJ, et al. Arteriography of the breast[J]. Fadiology,1967,89:10531061.

　　[7] Acherman LA,Watt AC,Shetty P, et al.Breast lesionsexamined by digital angiography[J].Radiology,1984,155:6568.

　　[8] Takatsuka Y, Yayoi E, Kabayashi T, et al. Neoadjuvant intraarterial chemotherapy in locally advanced breast cancer: a prospective randomized study[J]. Jpn J Clin Oncol，1994，24：2025.

　　[9] Yuyama Y, Yagihashi A，Hirata K， et al. Neoadjuvant intra-arterial infusion chemotherapy combined with hormonal therapy for locally advanced breast cancer[J]. Oncol Rep， 2000，7(4)：797801.