浸润性白细胞在肿瘤发展和转移中的研究进展

　　作者：刘亚民 刘亚辉 刘波 郝恩源 胡崇军 作者单位：长春市绿园区疾病预防控制中心，吉林 长春 130062　1 吉林大学第一医院药剂科 　2 吉林大学第一医院普外科　3 吉林省东丰县人民医院普外科

　　【关键词】 白细胞;肿瘤;进展和转移

　　早在100多年前就有研究发现在实体肿瘤组织中有白细胞的浸润，并提示它在肿瘤的发生中起着重要作用。目前，我们已搞清这些浸润白细胞主要包括髓系细胞(中性粒细胞，树突状细胞，巨噬细胞，噬酸性粒细胞和肥大细胞)和淋巴细胞。然而，关于这些正常宿主细胞和肿瘤进展之间的关系仍存在争议。以前，科学家认为这些白细胞的出现是机体对肿瘤发生排斥反应的一个表现。但近些年来许多研究发现浸润性白细胞在肿瘤的进展和转移中发挥重要作用，它们可通过某些机制调节机体免疫系统，抑制排斥反应，进而更有利于肿瘤生长和转移〔1，2〕。此外，大量临床研究资料显示白细胞浸润密度越高，肿瘤的预后越差〔3〕。有实验发现当细胞内DNA被病毒或化学致癌物质诱导发生突变后并不会发生癌肿，只有当其暴露于第二种刺激物(如慢性刺激或炎症介质)才会发生肿瘤。而此时肿瘤组织内必然可发现有大量白细胞浸润。这使我们进一步认识到白细胞在肿瘤发展和转移中起着重要作用。

　　在正常生理环境中，当机体发生外伤、炎症或病理性刺激时白细胞发生局部聚集。它们可被局部化学趋化因子(包括各种化学因子、细胞因子、生长因子和组织裂解产物)所吸引。在皮肤伤口愈合过程中上述化学趋化因子可使上皮细胞发生增生和迁移，促进血管生成和组织重构〔4〕。在肿瘤的发生中类似的化学趋化因子吸引白细胞发生局部聚集。肿瘤细胞内染色体发生突变后，发生无限生长和转移，同时肿瘤细胞可连续产生刺激信号，促进白细胞聚集，持续促进肿瘤细胞生长。肿瘤组织中新生的血管可为肿瘤提供氧分、各种营养物质，带走各种代谢废物，同时为肿瘤细胞进入血液循环提供广泛的上皮表面，这些都是肿瘤进展的重要因素。最近研究显示肿瘤相关白细胞可产生多种因子促进肿瘤细胞进展和转移。本综述旨在阐述髓系家族成员(尤其是巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞)在肿瘤进展和转移中的作用。

　　1 巨噬细胞

　　巨噬细胞，一般来源于血液循环中的单核细胞。它是肿瘤微环境中浸润性白细胞的一个主要成员。它们能产生多种因子，如化学因子、细胞因子、蛋白酶、促血管形成因子和生长因子等，进而发挥多种免疫功能。许多实验证明，巨噬细胞可促进肿瘤的进展和转移。超过80%的临床研究发现肿瘤相关巨噬细胞(即肿瘤组织中浸润的巨噬细胞)密度越高，预后越差〔5〕。此外，肿瘤相关巨噬细胞化学趋化因子，如CSF1和巨噬细胞生长因子等的过表达与肿瘤预后呈负相关。例如有研究发现，在乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌组织内CSF1过表达时，预后较差〔6〕。而且在CSF1过表达的乳腺癌组织内，有95%的病例可检测到组织内有大量白细胞浸润〔7〕。另外，CC配体2(CCL2)和MCP1(单核细胞化学趋化蛋白1)最近也被认为是多种人类肿瘤(如膀胱癌及乳腺癌)组织中导致白细胞大量浸润的化学因子。研究显示CCL2/MCP1表达水平与巨噬细胞浸润程度及肿瘤分期有明显相关性。所以，CSF2和CCL2均可作用于肿瘤细胞，它们的过表达与巨噬细胞的浸润程度及肿瘤预后有着明显的相关性。这提示肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展和转移中起着重要作用。

　　在大鼠乳腺癌实验模型中发现，在恶性肿瘤发生转移之前，在原发肿瘤区域可观察到有大量巨噬细胞浸润。有实验应用基因工程技术，将CSF1基因敲除后可显著减少肿瘤组织内浸润白细胞的数目，肿瘤的生长受到抑制。另外，有实验研究用CSF1反义寡核苷酸治疗大鼠肿瘤可明显抑制肿瘤生长，延长其生存率。这些研究都提示肿瘤相关巨噬细胞可促进肿瘤发生和发展。许多来自临床和实验室研究发现肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展和转移中发挥重要作用。但其具体机制尚未搞清。有学者提出巨噬细胞通过产生生长因子和促血管生长因子，如上皮生长因子、血管内皮生长因子和TNFα等促进肿瘤生长和血管生成〔5〕。有研究发现巨噬细胞可产生多种蛋白酶降解细胞外基质，使肿瘤更易于浸润转移。过去，我们知道巨噬细胞针对肿瘤特异性抗原产生免疫应答，杀伤肿瘤细胞。目前研究认为肿瘤相关巨噬细胞可明显促进肿瘤生长，因为肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞可产生免疫调节物质，如IL4、6、10及CSF1、TGFβ、PGE2等抑制巨噬细胞抗肿瘤活性。相反，Nakayama等〔8〕研究发现浸润性巨噬细胞在结直肠癌中有抗肿瘤作用。这些研究结果提示不同肿瘤微环境中的浸润性白细胞功能可能不同，它们或者促进肿瘤生长，或者抑制肿瘤生长。Pollard等〔9〕认为肿瘤组织内巨噬细胞的功能被局部的细胞因子或化学因子调节，在大多数情况下它们可促进肿瘤进展，抑制抗肿瘤免疫应答。

　　树突状细胞(dendritic cell,DC)属于巨噬细胞的一种,它在抗原特异性免疫应答和维持免疫耐受中起重要作用，它为机体先天性免疫系统和获得性免疫系统提供一条纽带。有几个临床试验报道，在许多人类肿瘤组织中存在DC，如胃癌、结肠癌、甲状腺癌及乳腺癌等〔10〕。然而，DC在促进肿瘤进展中的作用仍未搞清。有研究发现DC可提高肺癌患者生存率，而另一学者认为DC与肿瘤的转移及患者生存率无明显相关性。最近研究发现DC并不直接促进肿瘤生长，而是通过抑制反应性T细胞活性，诱导免疫耐受〔11〕。最终，我们希望调节肿瘤微环境使肿瘤相关巨噬细胞发挥抗肿瘤作用，使DC将抗原更有效地呈递给浸润性T细胞，从而杀伤肿瘤细胞。

　　2 肥大细胞

　　在许多人类肿瘤组织中可观察到肥大细胞浸润，如非小细胞肺癌、乳腺癌及结直肠癌等〔12〕。Ribatti等〔13〕认为肥大细胞可促进肿瘤的生长和浸润转移。然而，Nielsen等〔14〕研究认为肥大细胞可改善结肠癌患者预后。Roche等〔15〕用动物模型研究发现肿瘤组织中肥大细胞的密度越高，肿瘤生长越快;相反，当肥大细胞数目较少时则可抑制肿瘤生长和血管形成〔16〕。实质上，肥大细胞在肿瘤进展中最显著的作用是诱导肿瘤血管形成。活化的肥大细胞可产生多种血管生长因子包括VEGF，基本纤维生长因子，IL8和TNFα等促进肿瘤新生血管形成。此外，它们能产生大量细胞因子和化学因子，如IL1、3、4、8及GMCSF，TNFα，IFNγ，CCL2和巨嗜细胞炎症蛋白等直接调节肿瘤微环境或通过调理巨嗜细胞功能间接促进肿瘤细胞生长和浸润转移。

　　3 中性粒细胞

　　中性粒细胞在肿瘤进展过程中的作用仍未完全搞清。它在免疫应答时最先到达感染部位，在移植排斥反应过程中参与杀伤异体细胞，所以被认为是潜在的抗肿瘤细胞。Bellocq等〔17〕研究发现肿瘤组织中浸润的中性粒细胞越多，患者预后越差。而Caruso等〔18〕研究结果则相反。有报道称肿瘤通过产生细胞因子延长中性粒细胞生存时间。有学者运用肿瘤动物模型研究发现，肿瘤相关性中性粒细胞可产生多种促血管形成因子，如VEGF、IL8、基质金属蛋白酶和弹力蛋白酶等促进肿瘤血管形成。

　　Haghnegahdar等〔19〕研究认为许多促进中性粒细胞聚集的细胞因子如IL8等可直接刺激肿瘤增生。上述研究的共同特点是促进中性粒细胞聚集的化学趋化因子在促进中性粒细胞大量浸润肿瘤组织的同时也促进肿瘤新生血管形成和肿瘤的浸润转移。

　　4 小 结

　　实体肿瘤组织不只是由恶性肿瘤细胞构成，还存在多种造血细胞，如髓系细胞，特别是巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞，它们在促进肿瘤细胞进展和转移中起着重要作用，它们可促进肿瘤组织血管形成、组织重构，使肿瘤细胞更易生长和转移。类似地，在伤口愈合或炎症反应时这些细胞发生聚集，释放化学因子，进一步吸引更多的白细胞聚集。这一过程一方面可消除病原菌，另一方面可使血管渗透性增强，使上皮细胞发生转移。总之，浸润性白细胞在肿瘤细胞的无限增殖和浸润转移过程中起重要作用。这提示可通过抑制它们的免疫学功能或细胞学功能,达到抑制肿瘤细胞生长和浸润转移。

　　【参考文献】

　　1 Dunn GP,Bruce AT,Ikeda H,et al.Cancer immunoediting from immunosurveillance to tumor escape〔J〕.Nat Immunol,2002;(3):9918.

　　2 Khong HT,Restifo NP.Natural selection of tumor variants in the generation of "tumor escape"phenotypes〔J〕.Nat Immunol,2002;(3):9991005.

　　3 Coussens LM,Raymond WW,Bergers G,et al.Inflammatory mast cells upregulate angiogenesis during squamous epithelial carcinogenesis〔J〕.Genes Dev,2005;(13):138297.

　　4 Nathan C.Points of control in inflammation〔J〕.Nature,2002420:84652.

　　5 Leek RD,Harris AL.Tumorassociated macrophages in breast cancer〔J〕.J Mamm Gland Biol Neoplasia,2002;(7):17789.

　　6 Kacinski BM.CSF1 and its receptor in breast carcinomas and neoplasms of the female reproductive tract〔J〕.Mol Reprod Dev,1997;(46):714.

　　7 Scholl SM,Pallud C,Beuvon F,et al.Anticolonystimulating factor1 antibody staining in primary breast adenocarcinomas correlates with marked inflammatory cell infiltrates and prognoses〔J〕.J Nat Cancer,2006;(86):1206.

　　8 Nakayama Y,Nagashima N,Minagawa N,et al.Relationships between tumorassociated macrophages and clinicopathological factors in patients with colorectal cancer〔J〕.Anticancer Res,2002;(22):42916.

　　9 Pollard JW.Tumor educated macrophages promote tumor progression and metastasis〔J〕.Nat Rev Cancer,2004;(4):718.

　　10 Bell D,Chomarat P,Broyles D,et al.In breast carcinoma tissue,immature dendritic cells reside within the tumor,whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas〔J〕.J Exp Med,1999;(190):141726.

　　11 Vicari AP,Caux C.Chemokines in cancer〔J〕.Cytokine Growth Factor Rew,2002;(13):14354.

　　12 Lachter B,Stein M,Lichtig C,et al.Mast cells in colorectal neoplasias and premalignant disorders〔J〕.Dis Colon Rectum,1995;(38):2903.

　　13 Ribatti D,Vacca A,Nico B,et al.The role of mast cells in tumor angiogenesis〔J〕.Br J Haematol,2003;(115):51421.

　　14 Nielsen HJ,Hansen U,Christensen IJ,et al.Independent prognostic value of eosinophil and mast cell infiltration in colorectal cancer tissue〔J〕.J Pathol,1999;(189):48795.

　　15 Roche WR.Mast cells and tumour angiogenesis:the tumormediated release of an endothelial growth factor from mast cells〔J〕.Int J Cancer,1985;(36):7218.

　　16 Starkey JR,Crowle PK,taubenberger S.Mastcelldeficient W/Wv mice exhibit a decreased rate of tumor angiogenesis〔J〕.Int J Cancer,1998;(42):4852.

　　17 Bellocq A,Antoine M,Flahault A,et al.Neutrophil alveolitis in bronchioloalveolar carcinoma:inducton by tumorderived interleukin8 and relation to clinical outcome〔J〕.Am J Pathol,1998;(152):8392.

　　18 Caruso RA,Bellocco R,Pagano M,et al.Prognostic value of intratumoral neutrophils in advanced gastric carcinoma in a highrisk area in northern Italy〔J〕.Mod Pathol,2002;(15):831837.

　　19 Haghnegahdar H,Du J,Wang D,et al.The tumorigenic and angiogenic effects of MGSA/GRO proteins in melanoma〔J〕.J Leukoa Biol,2004;(67):5362.