视神经脊髓炎的临床研究进展

视神经脊髓炎的临床研究进展作者：周云，刘芳娥    作者单位：710032西安市，第四军医大学口腔医学系二队 【关键词】  视神经 脊髓炎 临床研究　　视神经脊髓炎（NMO）又称Devic综合征，是表现联合横贯性脊髓炎和视神经炎的一种脱髓鞘疾病。既往人们一直争论NMO是独立疾病还是多发性硬化(MS)的亚型［1-4］。近来研究［3,4］表明NMO的临床经过、神经影像学、血清学、免疫病理学方面的特点均与MS不同。由于NMO复发型有很高的发病率和死亡率，故鉴别诊断对于合理治疗是很必要的。现对近年来NMO的临床研究进展综述如下。1  临床特点　　NMO是视神经和脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘疾病。视神经损害主要累及视神经和视交叉，出现视力下降甚至失明，视野改变以中心暗点、生理盲点扩大为多见；脊髓病变以胸段最多见，颈段次之，呈现部分或完全性脊髓横贯性损害［5,6］。脊髓有硬化斑和坏死空洞形成,伴血管周围炎性细胞浸润。最近有证据表明：NMO特征性脑损伤的定位与脑内水通道蛋白4（AQP4）的高表达区相一致［7］。NMO的发病机制与感染、遗传因素和免疫功能障碍有关，但尚不完全清楚。NMO患者普遍存在自身抗体，复发性脊髓炎偶可伴发红斑狼疮、混合性结缔组织病、抗磷脂抗体综合征等，提示存在B淋巴细胞自身免疫缺陷［8］。该病进展迅速，易复发，复发型由于反复的神经系统受损，其预后较差。　　1.1  起病特点  NMO的发病年龄为5～60岁，以21～41岁常见，许多患者是儿童，60岁以上的老年人发病少见［9］。临床特征性的表现是急起严重的横贯性脊髓炎和双侧同时或相继出现的视神经炎，在短时间内发生截瘫和视力下降［3,8］；病情进展迅速，可急性(数小时或数日内视力丧失)、亚急性起病(1～2个月内达到高峰)，少数患者慢性起病，视力障碍在数月中逐渐进展或进行性加重。　　1.2  临床分型  依据临床过程将患者分为单相型和复发型［10］。通过对80例北美NMO患者(23例单相型,57例复发型)［11］和46例意大利NMO复发型患者的研究［12］表明复发型更常见(70%),以女性居多(80%),平均发病年龄更大(40岁),更易并发自身免疫性疾病(10%～33%),最初发作时以单独的视神经炎(57%)或脊髓炎(39%)为主,临床症状较轻,但死亡率较高。见表1。　　表1  单相型与复发型NMO临床特征的比较（略）2  实验室检查  　　2.1  脑脊液（CSF）检查［13］  对56例（男17例，女39例）NMO患者66次腰穿CSF检查结果进行分析显示：（1）CSF细胞数在两型患者均有增高，单相型患者全部伴发热和血WBC升高，复发型患者不伴发热，仅极少数有WBC升高；（2） 两型患者的CSF蛋白都呈轻、中度升高；（3）CSFIgG在单相型中测不到，在复发型中呈现不同程度的增高；（4）蛋白细胞分离现象。　　2.2  血清NMOIgG检查［14］  有研究用间接免疫荧光技术，以小鼠组织为复合底物，对NMOIgG作特异性染色,并进行双重免疫染色,检测了102例北美NMO患者或具有该综合征的高危人群，以及12例视神经脊髓型MS的日本患者的血清样本。对照组为MS、其他脊髓病、视神经病以及其他疾病患者。结果：NMOIgG分布于中枢神经系统的微血管、软膜、软膜下、血管周围（VR）间隙，其与层黏连蛋白部分共存；诊断北美NMO患者的敏感性和特异性分别是73%和91%，22例临床诊断为MS的患者中有2例NMOIgG阳性；诊断日本视神经脊髓型MS患者的敏感性和特异性分别是58%和100%，其中5例临床诊断为MS患者的NMOIgG均为阴性。3  MRI检查［15］    以视神经炎为首发症状的病例，MRI检查中可见视神经增粗或视交叉前段视神经出现片状长T1、长T2异常信号，累及单眼或双眼，随着病程的反复和进展，MRI检查可看到视神经变细、萎缩。以脊髓炎为首发症状的病例，MRI表现：病变均发生在颈段、胸段或颈胸段同时受累；T2WI呈条状高信号，T1WI呈低信号，GdDTPA增强可见不规则强化，脊髓纵向融合病变，超过1或2个以上椎体节段；并可表现一定占位征象，常误诊为胶质瘤。4  NMO与MS的鉴别诊断    长期以来NMO被认为是MS的亚型或者变异型［1,2］。MS是细胞免疫和体液免疫共同参与导致的以脑脊髓白质损害为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MS的主要病理特点为脱髓鞘、部分再髓鞘化、轴索损伤和胶质瘢痕的形成［9］。Wingerchuk等［3］报道了71例NMO患者的人口统计学、疾病谱、临床索引事件,即视神经炎及脊髓炎特点、CSF和血清学研究、MRI的特征和长期病程评估，认为NMO的病程、实验室检查和神经影像学特点均与MS不同。另有学者［4］对13例NMO患者的临床表现、CSF、电生理学及影像学检查结果进行分析，认为NMO和MS有所不同。最近，有研究［10］利用间接免疫荧光技术检测NMOIgG，为NMO与MS相区别提供了重要证据。　　4.１  临床表现  NMO的视神经损害主要累及视神经和视交叉，出现视力下降甚至失明，视野改变以中心暗点、生理盲点扩大为多见；脊髓病变以胸段最多见，颈段次之，呈现部分或完全性脊髓横贯性损害［5,6］。MS以脑脊髓白质损伤为主［9］，病变呈多灶性，以症状缓解和复发为特征，临床表现因中枢神经系统受侵犯部位的不同而不同。　　4.2  实验室检查  （1）NMO患者的T细胞受体（TCR）指令系统在互补性决定区（CDR3）表达比MS高，并且NMO的Vβ1和Vβ13基因活性比MS显著升高［17］。（2）CSF检查：蛋白细胞分离现象仅见于NMO，MS中无此现象［13］。此外，NMO较少甚至没有IgG寡克隆带，而在MS中90％有IgG寡克隆带［18，19］。（3）血清NMOIgG检查［10］：NMOIgG是NMO的特异性自身抗体标记物，出现在血脑屏障或其附近；而MS的NMOIgG为阴性。NMOIgG阳性是NMO与MS区别的重要依据。　　4.3  MRI检查  NMO主要累及视神经、视交叉与颈胸段脊髓，并且累及范围可超过1个或2个以上椎体节段，早期MRI检查脑实质多无异常发现，在多次复发缓解后才表现脑组织的改变；而MS较早累及脑组织，并且当病变累及脊髓时病灶范围极少超过1个椎体节段［15］。5  治疗与预后　　对于NMO急性期患者通常采用大剂量皮质类固醇治疗，如每日500～1000 mg甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗3～5 d，之后每天口服泼尼松60 mg，可加速视神经炎的恢复，终止或缩短NMO的恶化，近期有效率80%；但不良反应较大，对远期预后无改善，不能减少复发率。复发患者通常给予肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂如硫唑嘌呤治疗，可改善症状，减少其复发率［20］。由于血浆置换可以有效清除循环血中的自身抗体及免疫复合物，已被用于该病的二线治疗［21］。由于该病被认为是抗体介导的，有个例报道用大剂量丙种球蛋白静脉滴注冲击治疗［400 mg／(kg·d)，5 d］，并用预防感染、改善微循环、营养神经药物综合治疗，其安全性好，不良反应小，能迅速有效地控制症状，并被认为能够改善NMO的远期预后，减少复发率［22］。另外，中医补肾活血药物对本病也有治疗和预防复发的作用。合并应用较大剂量肾上腺糖皮质激素时，宜选用滋肾降火方药，可以减轻不良反应的症状，也可减轻对肾上腺皮质机能的抑制；肾上腺糖皮质激素撤至小剂量或停用时，宜选用温肾壮阳为主的方药，可促进肾上腺皮质功能，较滋肾法能更好地改善肾虚的状态［23］。目前，临床多用大剂量丙种球蛋白和甲泼尼龙联合治疗NMO。NMO有再发的倾向，且随着复发次数的增多，病情更难控制。Wingerchuk等［3］曾报道33%的复发型患者发生呼吸衰竭，其中93%的患者因此死亡；而仅9%的单相型患者发生呼吸衰竭，并且恢复。复发型患者5年生存率为68%，单相型患者为90%。单相型患者病情重于复发型，但长期预后如视力、肌力和感觉功能等均较复发型患者好。    综上所述，NMO的临床经过、血清学、神经影像学、免疫病理学方面的特点均与MS不同。由于NMO的复发型有很高的发病率和死亡率，鉴别诊断对于合理治疗是很必要的。CSF检查、血清NMO-IgG检查及MRI检查对于NMO的诊断和鉴别诊断起了重要作用。对于NMO患者通常采用大剂量皮质类固醇治疗,并给予免疫抑制剂及神经营养因子等辅助治疗。大剂量丙种球蛋白静脉滴注以及血浆置换为NMO的治疗提供了新的方法。但是NMO确切的发病机制，以及如何预防NMO的复发，对肾上腺糖皮质激素治疗无效的复发患者如何进行治疗，仍然是有待研究解决的难题。【参考文献】　　［1］Ebers GC. Arch Neurol, 1985, 42:702.　　［2］赖春涛.临床神经病学杂志, 1998, 11: 219.　　［3］Wingerchuk DM, Hogancamp WF, OBrien PC, et al. Neurology, 1999, 53:1107.　　［4］刘银红,蒋云,王湘,等.临床神经病学杂志,1999,12:277.　　［5］Wingerchuk DM.Front Biosci, 2004, 9:834.　　［6］Weinshenker BG. Lancet, 2003, 361:89.　　［7］Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, et al. Arch Neurol, 2006, 63:964.　　［8］ORiordan JI, Gallagher HL, Thompson AJ, et al. Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996, 60:382.　　［9］Yamakawa K, Kuroda H, Fujihara K, et al. Neurology,2000, 55: 318.　　［10］Bergamaschi R, Ghezzi A. Neurol Sci, 2004, 25(Supple):S364.　　［11］Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neurology,2003, 60:848.　　［12］Ghezzi A, Bergamaschi R, Martinelli V,et al. Neurol, 2004, 251:47.　　［13］刘卫彬,阮少川,黄如训.中国神经精神疾病杂志,2002,28:357.　　［14］Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. Lancet, 2004, 364:2106.　　［15］郁冰冰,刘建勇,邓勇,等.医学影像学杂志, 2006,16:28.　　［16］董梅.国际免疫学杂志,2006,29:100.　　［17］Yoko Warabi, Kohichi Yagi, Hideaki Hayashi, et al. J Neurol Sci, 2006, 249:145.　　［18］Paty DW, Oger JF, Kastrukof LF, et al. Neurology,1988,38:180.　　［19］ Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Brain,2002, 125: 2460.　　［20］Kaufman DI, Trobe JD, Eggenberger ER, et a1. Neurology, 2000,54:2039.　　［21］Keegan M, Pineda AA, Mcclelland RL, et a1. Neurology, 2002, 58:143.　　［22］Bakker J, Metz I. Can J Neurol Sci, 2004, 31:265.　　［23］樊蓥.中国中医眼科杂志, 1994,4：243.