微粒子活性炭在胃癌诊治中的应用

微粒子活性炭在胃癌诊治中的应用作者：王新涛　刘凤军    作者单位：山东大学齐鲁医院 普外科 （山东 济南　250012） 【摘要】  胃癌根治术中淋巴结清除彻底程度直接影响预后，常规手术中对淋巴结清除是否彻底缺乏一种直观依据，微粒子活性炭的淋巴导向示踪能清楚显示胃周淋巴结及其淋巴引流情况，从而指导手术清除。微粒子活性炭还能吸附缓释化疗药物和放射性核素，对肿瘤进行淋巴化疗放疗，作为手术补充。 【关键词】  微粒子活性炭 胃癌 淋巴示踪  　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤首位［1］。虽然胃癌的发病率逐渐上升，但患者术后病死率明显下降。有学者做过统计学分析，一部分归因于内窥镜的广泛使用，使得肿瘤能早期诊断和治疗［2］，还有一部分归因于外科处理手段的改进，如根治性切除率的提高、吻合器械的应用及辅助放疗、化疗新药的使用等［3］。具有淋巴示踪性的微粒子活性炭在胃癌诊治方面的应用研究较活跃，即利用微粒子活性炭在病变部位的淋巴分布提示肿瘤的可能转移途径，帮助术中淋巴结清除，同时微粒子还可吸附缓释化疗药物和放射性核素，对肿瘤进行淋巴化疗，疗效较常规化疗明显提高，且副作用明显减少。1　示踪淋巴指导切除    淋巴转移是胃癌主要的转移方式之一，在胃癌根治性切除的病例中，淋巴转移者占77．4％［4］。胃癌淋巴转移对患者的预后有重要影响，5年生存率随着转移淋巴结阳性个数的增多呈下降趋势。因此，术中区域转移淋巴结清除的彻底性对提高生存率有重要意义。在胃癌术中应用色素观察淋巴流的尝试很早就已开始。20世纪50年代，曾试用膀胺天兰（pontamine sky blue） 进行胃壁内注入来观察胃癌输出淋巴流情况，因上述显示剂染色时间较长，色素在淋巴结内滞留时间短，很快消失，未能推广。随后开展的墨汁染色法，当时曾取得一定效果，但由于墨汁对转移淋巴结着色力差，而且可以从淋巴管内以渗透、扩散方式进入到周围组织间隙逐渐被废弃。其后，虽有用微球或人工脂质体等脂溶性大分子吸附亚甲蓝来标记淋巴结的报道，但临床效果均不理想。1978 年，荻原明郎对活性炭这种新的淋巴结显示剂进行研究，并于1983 年正式应用于临床。最初的活性炭颗粒直径较大，同时也缺乏淋巴系统指向性。经过多年改进，目前已投入临床的新型显示剂颗粒，其直径微小，表面积很大，吸附力强，并且有以下突出的优点：1）淋巴结染色效果良好，术中极易识别；2）具有优越的淋巴趋向性，着色力强，且滞留时间长；3）毒副反应极小。目前国内较多采用的方法是：1）术前1～3 d，经内镜于癌灶周围黏膜下层或肌层多点少量（每点0.2 ml）注射；2）于术中进行胃壁浆膜下或淋巴结内多点少量注射。高桥俊雄利用术前经内镜癌周注射法证实，胃周N1～N4 站广大范围内的淋巴结均得以黑染，特别是胃周的所属最终淋巴结即No. 16 淋巴结有更高的黑染率［５］。而后高桥俊雄采用术中浆膜下注入法，取得了与点墨法相同的良好染色效果。随着临床应用的推广，又开展了术中淋巴结内直接注射法，从而动态观察胃周各主要站次淋巴结的引流范围和它们之间的吻合现象，为胃癌的淋巴结转移途径提供了直观可靠的依据。同时也论证了微粒子活性炭黑染方向与癌细胞淋巴结转移方向极其一致，说明了按黑染淋巴结进行手术清除的合理性。米村丰等［６］用此方法还发现，微粒子活性炭经淋巴结内注入后，引流癌灶的N2 、N3 、N4 站淋巴结均迅速黑染，尤其是大动脉周围淋巴结的清楚显色，为胃癌扩大淋巴结清除术创造了直观的依据，避免了癌残留复发，提高了手术根治度。活性炭有较强的趋淋巴性，在淋巴结中驻留时间长，其本身无毒性，可作为淋巴结示踪剂及药物载体［７］。黄允宁等［８］及孙庆旭等［９］先后通过微粒子活性炭术前或术中注射，证实活性炭注射组的平均淋巴结清除数及平均转移淋巴结清除数均高于空白组，同时并没有增加术后并发症发生风险，认为注入微粒活性炭对提高胃癌根治切除术中淋巴结清除的彻底性有指导意义。2　吸附药物靶向化疗    手术是治疗胃癌的有效手段，但是即使行治愈性切除术后，5 年生存率也仅为30%～55%，淋巴转移占死亡原因的20％［１０］。所以如何杀灭术后可能存在于淋巴组织内的癌细胞，对减少胃癌术后转移和复发有重要意义。传统的全身给药不能使药物有效地集中在胃周淋巴结，且大剂量的抗癌药物毒副作用较大，患者不能耐受。为了延长化疗药物在淋巴结内的停留时间，提高局部淋巴结内的药物浓度，同时降低血液循环中的药物浓度，减轻全身毒副作用，人们提出了淋巴很快靶向化疗的设想。但如果将化疗药物直接注射入区域淋巴结内，药物将被吸收进入血液循环而在淋巴组织中不会保留太长时间；另外有些药物有较大的毒性，将其直接局部注射可能导致注射部位发生严重溃疡。如果将化疗药物与一些载体（如脂质体、炭粒、硅粒等）共价结合或物理包裹后，这些化疗药物的化疗活性不会改变而仅有药代动力学的变化。研究较成熟并已用于临床的有5-FU乳剂，脂质体包裹的表柔比星和炭吸附的丝裂霉素C（MMC-CH）。活性炭具有很强的吸附功能，为物理吸附，无选择性。而通过再加工、活化后的毫微粒活性炭还有一些特别的性能。1）功能缓释性：当活性炭吸附抗癌药后，吸附的抗癌药与游离的抗癌药之间保持动态平衡，一旦游离抗癌药浓度下降，马上释放等量药物来补充消耗掉的抗癌药，使周围游离抗癌药保持一定浓度。从而控制其浓度，既发挥最大疗效，又不会达到中毒浓度，发挥最大功效。2）淋巴靶向性：活性炭颗粒直径很小，在腹腔中可以被淋巴系统摄取，从而进入淋巴结中。其最大特点是定向分布于淋巴结，既可以杀死淋巴结中转移的癌细胞，也可以使之黑染，达到术中指导清除的目的。3）局部滞留性：活性炭吸附抗癌药物制剂一般不从血管壁吸收入血，而是局部滞留于腹腔内。这样，可以使腹腔内器官的抗癌药保持较高浓度，利于保持其抗癌作用。4）肿瘤吸附性：这是本制剂一个很突出的优点。Takahashi等［１１］将113例行胃癌根治术患者随机分为2组，一组在手术关腹前腹腔内给予MMC-CH，内含丝裂霉素C 50 mg，另一组不给予任何化疗。结果发现在没有明显肉眼转移的病例中，给药组的2、3年生存率明显高于对照组。王向昱等［１２］应用表柔比星-活性炭液（ADM-CH），通过胃镜进行癌周注射，其结果显示， 1、2站淋巴结表柔比星浓度分别为外周血的21和18倍，淋巴结浓度分别是表柔比星经胃镜化疗的4.6和6.8倍，是表柔比星全身化疗的53和45倍，差异均有统计学意义。但是，Rosen等［１３］ 发现实验组的术后并发症的发生率及短期死亡率较空白对照组明显升高，而且长期疗效亦无显著差异。Hagiwara等［１4］ 在多年实验室研究的基础上对术中发现有腹膜转移的114例胃癌患者术后用MMC-CH治疗。经回顾性调查发现63例P1、P2期有6例生存期达5年以上，P3期以上者5年生存期为0。提示MMC-CH淋巴化疗效果较弱。也许可以提高P1、P2期生存率，但是对P3以上的各期无效．认为可能与晚期淋巴管堵塞有关。故淋巴化疗仍待进一步深入研究，但其为降低胃癌术后复发、减轻化疗的毒副作用提供了新思路及方法。3　核素标记靶向放疗    胃癌对放射线敏感性较低，因此多数学者不主张术前放疗，而认为术中放疗（intraoperative radiotherapy， IORT）有助于防止胃癌的复发［１５］。1988年，日本学者Abe等［１６］在随机、前瞻性研究中证明IORT能有效提高胃癌术后5年生存率。张锦明等［１７］用90Sr/ 90Y发生器中的淋洗液90Y- EDTA ，直接标记活化200目的医用活性炭，经离心分离，制成90Y- 活性炭。90Y是一个较为理想的内照射治疗核素，但90Y最大的不足是游离的钇离子易沉积于骨内，对骨髓的毒性较大，用制成的90Y-活性炭，经肌肉和腹腔注射，结果表明，90Y-活性炭在动物体内很稳定， 是一种安全、方便的介入放射性治疗药物。 用90Y标记一定范围颗粒的活性炭，则大颗粒留于瘤内，微粒移行至淋巴管内，对肿瘤和转移淋巴结同 时起治疗作用。由于活性炭微粒子具有淋巴导向性，若用发射γ射线的核素标记活性碳，术前注射于患者肿瘤之中，术中用手持型γ探测器，就能清除部分大体未黑染和组织深层的转移淋巴结。目前这方面的报道较少，而研究较多的是利用抗肿瘤单克隆抗体（McAb）如抗CEA McAb、抗AFP McAb等标记放射性核素行免疫导向手术（RIGS）［１８］。4　结语    微粒子活性炭由于同时具备淋巴系统导向性及吸附抗癌药和放射性核素等多重功能，在胃癌诊治中的应用前景令人鼓舞，但还需要大量的临床试验进一步丰富经验。在吸附化疗药物方面，目前多局限于一种药物，需要在吸附多种药物进行联合化疗方面进行更多地尝试。另外根据微粒子活性炭的特点，还可设想结合一些内镜手段应用于其他系统的恶性肿瘤的化疗，扩大其应用范围。【参考文献】[1] 孙秀娣，牧人，周有尚，等. 中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测[J]. 中华肿瘤杂志，2004，26（1）: 4-9.[2] Otsuji E, Yamaguchi T, Sawai K, et al. 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