淋巴化疗及其在消化道恶性肿瘤中的应用

淋巴化疗及其在消化道恶性肿瘤中的应用作者：纪志鹏　张建良    作者单位：山东大学第二医院　普外科　     【摘要】  转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是导致术后肿瘤复发和患者死亡的主要因素。淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移途径，淋巴化疗是恶性肿瘤辅助化疗的合理途径之一，较常规的全身化疗更明显地提高肿瘤周围淋巴组织的化疗药物浓度,可减少全身化疗副作用,提高化疗效果。     【关键词】  消化系统肿瘤·淋巴·药物疗法1　淋巴化疗的背景    转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是导致术后肿瘤复发和患者死亡的主要因素。淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移途径，常规的治疗方法是手术切除、全身化疗和局部放疗。大量的临床实践证明广泛的手术切除不仅创伤大、导致难以修复的畸形和功能丧失，而且由于某些部位解剖结构的限制和转移灶与周围组织粘连而无法达到根治的目的；放疗和全身化疗对恶性肿瘤淋巴转移灶的疗效较差，且会产生患者难以承受的毒副作用。尽管新辅助化疗对降低术后复发具有重要意义，但血液流速是淋巴流速的200～500倍，故静脉化疗、区域动脉化疗、局部植入化疗均可导致药物主要通过血液转运，局部淋巴结药物浓度极低。而消化道是淋巴组织丰富的器官，故淋巴化疗具有重要意义。从20世纪60年代起，有学者尝试直接从淋巴管注射抗癌药物以治疗淋巴转移灶，其疗效不理想，因为大多数抗癌药物为水溶剂型，经淋巴管注射难以到达淋巴转移灶，且淋巴管管壁薄而细小，常导致注射失败；70年代有学者提出利用药物运载系统将抗癌药物连于亲淋巴载体的新剂型；80年代有学者将此疗法称为“药物性淋巴结清除（medicinal lymph node dissection）”、“淋巴化疗”、“淋巴结靶向化疗（ lymph node targeted chemotherapy）”；90年代对淋巴化疗的有效途径进行了探索，又将化疗药物、载体与免疫制剂合用开展了淋巴免疫化疗的研究；本世纪初，对术前淋巴化疗的前瞻性临床对照研究结果提示这种方法可提高患者生存率［１］。2　淋巴化疗的定义    淋巴化疗是利用淋巴系统具有吞噬大分子物质和微粒的特性，将化疗药与载体共价结合、物理包裹或吸附，改变药物的药代动力学，保持化疗药物活性，构成淋巴靶向给药系统；利用淋巴回流较慢的特点，通过淋巴靶向给药系统维持局部药物浓度平衡的方式缓释化疗药，使区域淋巴结内较长时间维持抗癌药物高浓度，从而有效杀伤淋巴系统内的肿瘤细胞，还可重新调整局部淋巴结内的免疫活性，恢复淋巴细胞功能，消灭残存的肿瘤细胞，达到减少肿瘤经淋巴途径转移、控制药物进入血液循环和降低化疗副作用的目的［２］。3　淋巴化疗的常用药物及载体    3.1　淋巴化疗常用药物　丝裂霉素C（MMC）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、氨甲喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、多柔比星（ADR）、博来霉素（BLM）、阿柔比星（ACM）、顺铂（PDD）等都是淋巴化疗常用的药物，此外还有造影剂、同位素显影剂等。    3.2　淋巴化疗载体　活性炭（CH）、脂质体（ liposome）、硅粒、多糖类、多肽类、单克隆抗体、牛血清白蛋白（BSA） 、IgG及DNA等是淋巴化疗常用的载体。    3.2.1　CH 　CH 能通过毛细血管及毛细淋巴管的基底膜和内皮细胞连接间隙以及巨噬细胞吞噬作用，以渗透和扩散的方式进入毛细淋巴管，主动运输和被动运载至淋巴管和淋巴结，在淋巴结内停留，经CH 吸附的抗癌药物能缓慢释放；同时CH具有淋巴趋向性，能特异进入毛细淋巴管，几乎不进入血液循环；另外，CH将淋巴结黑染，在行手术治疗时，能协助清除转移的淋巴结，预防术后复发。因此，CH 超微粒常被视为淋巴化疗药物的理想载体。但CH为生物非降解物质，在体内不能被降解，可能影响机体的免疫功能。Ito等［３］分别用CH吸附的氨甲喋呤（MTX-CH） 和氨甲喋呤的水溶剂（MTX-SOL）在小鼠移植瘤旁注射，结果显示MTX-CH可以长效发挥作用，对肿瘤生长的抑制作用优于MTX-SOL。Fujiyama等［4］报道应用MTX-CH和MTX-SOL相比，MTX-CH在注射部位作用时效长，抗肿瘤的效果好，且急性毒性反应较弱。Nakase等［５］报道应用MTX-CH达到鼠的半数致死率是有效剂量30 mg/kg的75倍，瘤内注射是有效的，治疗剂量的黏膜下注射是安全的。Jansen等［６］研究MTX-CH在腹膜内应用对吻合口和伤口的影响与CH组和对照组相比差异无统计学意义。但组织学变化提示应进一步寻找可吸收载体。    3.2.2　高分子偶联前体药物　大分子物质作为载体主要包括多糖（葡聚糖）、甲壳胺和多肽类的聚谷酰胺、聚天冬酰胺等。严忠勤等[7]研究结果显示右旋糖酐与MMC偶联吸附形成性质稳定的偶联物，具有抗癌活性，除可引起局部病灶癌细胞坏死外，还使淋巴转移灶内肿瘤细胞不同程度水肿、变性、坏死和裂解，即对转移灶内癌细胞DNA进行烷化，杀灭淋巴转移灶的癌细胞。因进入血液循环中的药物成分少，可减轻胃肠道反应及严重骨髓抑制等全身毒副作用。    3.2.3　脂质体　脂质体结构类似生物膜，具有生物膜的特征和功能，与淋巴组织生理学特征相适应。经肌肉、皮下或腹腔注射的脂质体主要分布于淋巴系统，当脂质体与肿瘤细胞接触或被吞噬后将包封的药物释放出来，具有长效作用。Akamo等［８］用脂质体包裹ADR制备lipo-ADR对胃癌患者行瘤周黏膜下注射，结果显示lipo-ADR具有淋巴定向给药和缓释功能，与对照组相比可降低局部和全身毒副作用；术后病理组织学检查证实区域淋巴转移灶中癌细胞有明显的坏死、变性，而对照组转移灶中未见到有抗癌疗效。脂质体可包裹造影剂用于淋巴系统显影，对肿瘤淋巴转移具有治疗、预防和诊断作用。近年来，有学者将单克隆抗体与脂质体结合制成免疫脂质体，与淋巴转移癌的细胞特异性抗原结合，以增强对肿瘤的淋巴靶向性，属于主动靶向制剂，对于肿瘤淋巴转移的治疗具有更主动的运输药物和杀灭肿瘤细胞的作用［９］。脂质体被认为是最好的淋巴靶向载体，但在体内可代谢而影响分布及疗效。    3.2.4　淋巴靶向给药乳剂　淋巴靶向给药乳剂系指用乳剂为载体，具有淋巴亲和性，可传递药物使其定位于靶部位的微粒分散系统。早在20世纪70年代乳剂经局部注射后能定向进入淋巴循环，聚集在区域淋巴结内，并有缓释药物功能，乳剂中的小油滴与癌细胞有较强亲和力就已经被证实。将抗癌药物溶于明胶（S）中再分散于油中形成S/O型乳剂和S/O/W型复乳，大大提高了乳剂的稳定性。靶向给药乳剂释药性及靶向性与乳滴粒径、表面电荷、乳剂的类型、处方组成及给药途径有关。4　淋巴化疗的途径    Takahashi等［10］对113例胃癌伴浆膜浸润者施行根治术，关腹前腹腔内注入MMC-CH，其治愈性切除术后2年和3年生存率分别为42%和38% ，对照组为28%和20%（P<0.05），肉眼可发现腹膜癌变者MMC-CH 的疗效往往不显著。腹腔内灌注化疗的不足之处是作用范围大，易形成化学性腹膜炎，药物通过血液吸收较多。周锡庚等［11］应用同位素14C标记5-FU示踪，比较周围静脉和直肠腔内两种给药途径在组织中的浓度和分布，结果显示直肠腔内给药后，直肠壁和肠系膜淋巴结中的5-FU浓度远高于传统的静脉给药。但此种给药方式药物亦主要经血液吸收，进入淋巴系统的药物浓度仍未达到治疗所需要的水平，而且药物选择时要考虑黏膜的通透性。有学者对30例胃肠癌于术中肠腔内、肿瘤内及外周静脉给药，各取癌组织、癌周胃肠组织、引流淋巴结、肝脏、门静脉血样本进行比较，结果发现肿瘤内注射浓度最高，静脉给药次之，腔内给药最差［12］。说明肿瘤内抗癌药物注射是消化道肿瘤患者辅助化疗、预防淋巴转移和复发的最佳途径。但由于癌组织质地较硬、脆，直接瘤内注射难以达到治疗剂量，且可引起瘤组织坏死、脱落而导致的出血。癌周黏膜下层比较疏松，适用于较大剂量的给药，且有丰富的、交叉成网的淋巴管，可在消化道壁、肿瘤组织及淋巴组织中保持较高的药物浓度，故为较理想的方法。5　淋巴化疗的给药体系    所选择的药物和结合物应具备以下功能: 1）药物易被包裹或偶联，做成制剂后疗效不降低； 2）理化性质稳定; 3）具有亲淋巴性; 4）具有缓释作用，释放的药物能在靶区提供治疗所需浓度; 5）良好的生物相容性，无抗原性，毒副反应低; 6）局部刺激性小。理想的淋巴靶向体系还应具备对肿瘤细胞特异靶向性且易进入肿瘤细胞内及可起到前哨淋巴结导航作用。6　消化道肿瘤淋巴化疗的应用    临床上以应用CH吸附化疗药物较多，术前经内镜黏膜下注射，术中则直接注入淋巴结内。Okamotao等［13］分析了200例胃癌术中将CH注射淋巴结，发现转移淋巴结和非转移淋巴结的黑染率分别为42.4％和37.2％，差异无统计学意义，提示炭粒可进入1/3以上的淋巴结内。因此将吸附在炭粒的各种化疗药物注入淋巴系统，通过进入淋巴结而发挥其独特的作用。Hagiwara等［14］对术前14例胃癌癌灶及癌周黏膜下注射MMC-CH 2～6 mg，术前2～7 d在检出的527枚淋巴结中，有416枚淋巴结黑染，占79％；转移性淋巴结45枚，其中黑染33枚，占73％；而淋巴结被肿瘤细胞全部占据时无黑染。Catarci等［15］对45例胃癌患者进行前瞻性随机对照研究，21例在术前经内镜黏膜下CH40以染色淋巴结，24例未作注射列为对照组，结果发现染色组切除转移淋巴结率较未染色组高（22.5％：14.7％）。Takahashi等［16］对113例胃癌伴浆膜浸润者施行根治术，术中腹腔内MMC-CH的应用获得较好的结果，其治愈性切除后2年和3年生存率分别为66%和66%，而对照组分别为35%和20%，差异有统计学意义，MMC-CH对肉眼腹膜癌患者疗效较差。7　结语    近年来，许多学者对消化道肿瘤淋巴化疗的重要性已有所认识，但对淋巴化疗的剂型、载体及给药途径的认识还有待进一步提高，对各种化疗药物在淋巴系统内的疗效及联合化疗、持续化疗的效果仍需进行深入研究。总之，消化道淋巴化疗的应用有利于降低肿瘤术后复发、提高患者的生存率及减轻化疗的毒副作用，这一治疗方法将为恶性肿瘤转移的控制和防治提供更广阔的前景。【参考文献】[1] 孟强，李会晨，崔龙，等.消化道恶性肿瘤淋巴化疗的现状[J].中国实用外科杂志，2006，2(26):145-147.[2] 李义生，张泰臻，王书奎，等. 进展期胃癌围手术期的淋巴免疫化疗[J].临床外科杂志，2001，9(5):285-287.[3] Ito T, Hagiwara A, Takagi T, et al. 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