孕酮异常表达与女性慢传输型便秘关系的研究进展

孕酮异常表达与女性慢传输型便秘关系的研究进展作者：郭恺 　王道荣    作者单位：扬州大学临床医学院　江苏省苏北人民医院　胃肠外科 【摘要】  慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）是临床一种很常见的疾病，症状十分顽固，目前病因尚未完全明确，给临床治疗带来较大的困难。近来的研究发现，慢传输型便秘患者以育龄期的妇女多见，其体内雌激素孕酮水平的异常可导致结肠动力减弱，以及结肠传输时间延长而引起便秘。 【关键词】  孕酮·便秘    孕酮（progesterone）主要是由女性卵巢和子宫分泌的一种类固醇激素，与雌激素共同作用，通过协同和拮抗两种途径调节生殖活动。孕酮在不同生理阶段所起的作用也不同，通过刺激子宫内膜腺体分泌和抑制子宫肌肉收缩促进胚胎着床并维持妊娠。孕激素对垂体的分泌具有反馈调节作用，高水平孕酮可以抑制发情和排卵。孕酮激素的作用必须通过孕酮受体介导，因此机体内孕酮的最终效应不仅取决于孕酮本身的分泌与代谢，还与孕酮受体基因的表达与功能密切相关［4-5］。孕酮最主要的靶器官是子宫，另外还作用于脑、垂体、乳腺、卵巢和胃肠道等其他组织，其功能是促进这些器官的生长、发育和分化，并参与其功能调节［6］。    早期研究发现大鼠体内雌激素和孕酮会影响胃肠传输速度，体外研究发现孕酮可抑制自发性结肠肌肉运动的幅度及频率［7］。而在非妊娠期和妊娠晚期大鼠的对比研究中发现，妊娠晚期大鼠的结肠肌肉的收缩力较非妊娠大鼠明显降低，证实怀孕降低结肠肌肉活动，孕酮表现主要的抑制作用［8］。有研究显示怀孕豚鼠胆囊、胃窦和结肠肌细胞呈现收缩性蛋白Gαi3和Gαq/11的下调及抑制性蛋白Gαs的上调［9］。雌激素影响胃肠肌细胞的机制尚待进一步研究。孕酮通过基因组的作用来减弱肌肉收缩力。有研究显示怀孕豚鼠用孕酮体内处理4 d后肌肉收缩力有所降低，G蛋白定量表达亦有改变［10］。这些结果与孕妇子宫肌层孕酮下调Gαi和Gαq［11］，并通过与Gαs蛋白耦联的β-肾上腺素受体的增加而增强肌肉松弛相符［12］。Gαq和Gαs蛋白分别与肌肉的收缩和松弛相关，肌肉功能的协调有利于结肠传输，这些蛋白发生故障导致对通过G蛋白耦联受体和G蛋白耦联的腺体应答缺失。 Raigoso等［13］研究发现增加孕酮浓度可抑制环状肌的收缩力，但不抑制其频率，而增加孕酮浓度可抑制纵平滑肌的收缩力和频率，表明正常的结肠组织细胞中存在与孕酮发生效应的受体。也有部分学者认为慢传输型便秘患者的结肠传输减慢可能是全胃肠动力障碍的主要部分，Tiereny等［14］研究发现孕酮影响成年雌性土拨鼠胆囊收缩素的分泌，直接导致胃肠的排空速度减慢，提示孕酮对肠道传输的影响不仅限于结肠，也可能是全胃肠运动功能的失调。由此推断部分STC患者的结肠传输减慢可能是全胃肠动力障碍的主要部分。那么孕酮浓度的异常是否真正影响全胃肠动力的障碍？Chang等［15］分别在大鼠怀孕7、14和21 d测定其胃肠道传输的时间，发现在怀孕21 d后小肠传输动力明显下降，传输时间延长，而胃排空的时间没有明显变化，且怀孕21 d的大鼠孕酮浓度偏高，提示孕酮水平异常可以造成怀孕晚期的大鼠小肠传输功能减弱。另外Ryan等［16］用放射性标记检测雌激素对体内结肠运输的影响，结果显示高雌激素孕酮周期阶段的大鼠较低雌激素的大鼠结肠传输时间显著减慢。用雌激素和孕酮预处理的去卵巢大鼠与未经处理的去卵巢的大鼠相比较，处理过的大鼠结肠传输时间明显减慢，提示孕酮在STC中起重要作用。    通过长期的观察发现，便秘是女性怀孕期间较常见的并发症。可能和怀孕期间女性体内雌激素的分泌紊乱有关［17］。而在雌性激素中孕酮浓度是否正常被认为是和慢传输型便秘关系最为密切的，在怀孕期血浆孕酮水平的增加与便秘紧密相关［18］。与男性相比女性在两个月经周期之间小肠在Ⅲ时相的传播收缩波形是缓慢的，并且约50%的女性存在离散、紊乱的收缩波群及收缩无力，并且在月经周期中结肠传输时间在黄体期比在卵泡期的时间要长［19-20］，说明女性在月经期雌激素水平的异常对结肠传输时间有着重要的影响。而Cong等［21］通过研究STC患者与结肠腺癌患者的结肠肌组织中是否存在受损结肠运动指数时发现，STC患者结肠肌组织中有较低的环氧合酶-1蛋白mRNA水平和较高的环氧合酶-2蛋白的mRNA水平，而正常结肠肌细胞通过用孕酮处理6 h后均可复制出这些异常，STC患者较结肠腺癌患者的肌肉组织有较高的孕酮蛋白受体的表达和mRNA水平显示这些受体的过度表达，提示STC患者受损的结肠运动指数是由这种异常表达所引起，而引起这种异常表达的真正原因正是孕酮蛋白受体的过度表达。另有报道表明增加孕酮浓度对绝经期女性结肠传输时间没有明显影响，Gonenne等［22］研究显示孕酮对升结肠的排空时间有一定的影响，孕酮和雌二醇对整个结肠排空时间均无明显影响。此项研究更加充分证明雌激素孕酮浓度对女性结肠排空的影响。而Kamm等［23］认为女性孕酮和类固醇激素的持续减少与顽固性便秘发生有关，孕酮浓度的异常可能是女性STC的重要因素，通过将育龄期顽固性便秘妇女月经周期中卵泡及黄体阶段性激素变化水平与健康女性进行了对比，发现便秘患者卵泡阶段的孕酮、17-羟孕酮水平明显下降；黄体阶段雌激素、睾丸酮等水平显著降低。Mayer等［24］研究发现雌激素通过多种机制调节胃肠道的排空和传输功能，而孕酮则通过影响钙离子依赖性通道，继而影响其收缩性。另外，雌激素可通过影响外周代谢而间接影响胃肠道转运，还可以直接作用于控制进食行为的中间神经元网络，并且调节由三磷酸腺苷诱导的细胞内钙增加，抑制初始感觉的传入，提示雌激素孕酮对胃肠道的传输功能有直接的影响。同时研究发现女性STC患者通过过度表达的孕酮受体使收缩G蛋白下调，并上调抑制G蛋白，导致结肠传输功能减弱，引起便秘［25］。    虽然多项研究表明孕酮可以影响STC患者结肠收缩力和传输时间，但并不排除其他原因引起的STC，如肠外神经损伤、胃肠道平滑肌病变、肠神经系统异常、间质细胞损害及心理因素等。其中以Cajal间质细胞数量明显减少为代表，Lee等［26］研究发现STC患者结肠多个层次的Cajal间质细胞数量明显减少。另外Ding等［27］研究认为STC患者结肠中5-羟基色氨（5-HT）受体存在5-HT3和5-HT4受体亚型的表达下调，两者可能参与了STC的发病机制。Chan等［28］对便秘患者和正常人进行心理学评分，结果显示便秘患者的焦虑和压抑评分比正常人明显偏高。由此可见精神心理因素对STC也有一定的影响。    女性STC的病因较多，由于未能全面系统地研究，故女性STC患者的发病机制至今尚未阐明，限制了STC治疗的发展。随着对孕酮不断深入的认识和研究，孕酮有可能作为一种确切的发病机制为女性STC患者的临床研究和治疗提供全新的思路。【参考文献】[1] Harucha AE, Phillips SF. 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