难治性癫疒间的早期判断

难治性癫疒间的早期判断作者：蔡立新，李勇杰，吴逊    作者单位：100053北京,首都医科大学宣武医院，北京功能神经外科研究所（蔡立新，李勇杰）；北京大学医学部第一医院神经内科（吴逊） 　　难治性癫疒间（intractable epilepsy，IE）是指经系统正规地应用2种以上抗癫疒间药物（AEDs）治疗，且药物在体内达到有效浓度，并至少观察2年，发作仍然得不到有效控制。据统计30％癫疒间患者经药物治疗后难以得到有效的控制，最终发展为IE［1］。这些患者长期承受着由癫疒间发作可能引起的各种并发症的巨大风险和长期无效AEDs治疗带来不必要的药物不良反应和经济损失。研究［2］表明约50％的IE患者可以通过手术治疗使发作得到有效的控制。因此，早期判断和治疗IE非常重要。现将近年有关IE产生机制及临床早期判断的文献进行综述。1  产生机制    IE是多种因素造成的。临床上IE往往对多种AEDs均耐药。由此推断，某些非特异性机制在其中发挥着重要作用。　　1.1  细胞丢失现象  临床上有些癫疒间如特发性全面型癫疒间，包括青少年型肌阵挛、婴儿失神性发作等不会发展成为IE；某些局灶型癫疒间如小儿Roland癫疒间药物控制也相当满意［3］。然而，有些癫疒间在发病初期药物控制满意，但伴随时间的推移，药物治疗逐渐失效进而发展成IE。典型的例子如临床上常见的颞叶内侧型癫疒间（MTLE），一般10岁前起病，初期药物控制多数有效；成年早期癫疒间发作常变为药物难治性，且出现神经病理学改变，如在海马CA1与CA4区处出现神经元丢失现象［4］。慢性MTLE患者患侧海马萎缩程度明显高于发病初期，并且发作越频繁，海马萎缩就越严重［5］。由于神经元的丢失，齿状回发出的苔藓纤维会在齿状回内形成异常的突触联系，通常苔藓纤维投射到海马CA4与CA3区。目前认为这些病理变化是此类癫疒间发展为IE的物质基础。　　1.2  皮质发育障碍  临床上另一大类IE是皮质发育不良（CD），这是由于发育早期神经元和神经胶质细胞在增生、分化或迁移时受到影响，继而阻碍或干扰了大脑皮质的发育，使广泛或局部的脑皮质出现了一系列的病理改变。临床上最为常见的是局灶型皮质发育不良（FCD），其大致分为3类［6］，（1）结构性发育障碍：轻度皮质发育间断，分层紊乱；（2）细胞结构发育异常：结构异常并伴有巨大的神经原异常细胞；（3）Taylor型发育障碍：具有前2种特点，并出现气球样细胞。研究［7］证明，FCD皮质的病理性改变会引起很多相关兴奋性与抑制性神经递质与受体的变化，从而引起癫疒间发作，并且在临床上多表现为局灶性IE。　　1.3  对AEDs耐药性  有关癫疒间发作对AEDs产生耐药性有两种假说，（1）AEDs作用的靶位产生了变化；（2）运输AEDs的分子受到了影响，药物在体内代谢的速度太快而使得药物无法在致疒间灶部位形成有效的药物浓度。由于分子生物学、基因学及免疫组化技术的飞速发展，研究［8］发现了在肿瘤细胞中存在耐药性机制，并进一步证实癌细胞对药物的耐药性与体内的P糖蛋白（Pgp）有密切关系。Pgp在人类由多药耐药基因（MDR）编码，依赖ATP能量参与从膜内侧识别并将药物从细胞膜内泵出的功能,它构成了血脑屏障的部分重要功能，对减少异物的吸收和保持器官的特殊内环境起重要作用。海人酸致动物癫疒间模型证明齿状回的颗粒细胞层等处早期确有Pgp的短期升高［9］；应用包括急性期与非急性期的不同癫疒间模型证实边缘系统中存在Pgp mRNA表达升高［10］。Dombrowski等［11］应用免疫组化技术对癫疒间患者手术切除标本的研究发现，颞叶内皮细胞Pgp与多药耐药相关蛋白2（MRP2）过度表达；在蛋白质水平同样证实了MDR1过度表达。Sisodiya等［12］对CD、颞叶海马硬化和胚胎发育不良的神经上皮瘤（DNT）这3种IE患者手术切除标本的研究发现，胶质细胞中Pgp与MRP2增多；而正常情况下，神经胶质细胞中几乎不存在这些蛋白质表达。由于这些蛋白的过度表达，使AEDs在致疒间灶组织周围无法达到有效的药物浓度，发作得不到有效控制。进一步研究［13］证实，有些药物是以Pgp 、MRP1或MRP2为底物的，如应用微透析探针方法检测点燃动物模型体内AEDs的运输情况时发现，MRP1为苯妥英钠的运输载体；证明了多药耐药基因理论的存在。    其他耐药原因如控制AEDs代谢酶合成的基因突变，会造成药物在个体体内代谢速度不同，代谢速度加快可使血浆内的药物达不到有效浓度而难以发挥作用。Remy等［14］认为功能依赖性Na＋通道阻断作用丧失是对卡马西平耐药的主要原因。　　2  早期判断    临床上局灶性IE中最为常见的为MTLE，在出现细胞丢失与神经元异常生长之后发展为IE。目前手术治疗的满意率非常高，所以此类患者应尽早手术治疗。另外FCD成为IE的可能性非常高，虽然目前手术的疗效不如MTLE，但也提倡尽早进行外科手术评估。　　2.1  基因检测  基因检测将有可能成为判断是否发展为IE的较为可靠的方法。目前已发现一些基因与药物的反应性有关，MDR1是最受关注的一个。文献［16］证实，一些来自外科手术切除的癫疒间患者脑组织标本中毛细血管的MDR1过度表达，高出正常人群的10倍。正是这个原因，使AEDs即使是在血浆有效浓度的范围之内，也无法在脑实质中达到有效浓度，成为IE。伴随分子生物学及药物代谢研究的不断进步，特别是人类基因组计划的逐步完成，相信在不久的将来，可以通过对各种在药物代谢中发挥作用的基因进行前瞻性检查，来判断患者对药物的敏感程度,据此推测患者发展成IE的可能性，并采用积极的措施阻止癫疒间病程进展。　　2.2  临床指标  从以往大量的临床经验总结中可以发现，有些临床指标可以预示癫疒间发展成IE的可能。文献［17］报道起病早、尤其是＜1岁的患者预后较差；发作形式严重或多样，特别是强直性发作、失张力发作以及不典型失神发作等临床上较为难治；长期治疗仍无法控制的患者，成为IE的可能性大。文献［18］报道5年内发作得到有效控制的患者97%在15年后仍没有发作，而5年内未得到很好控制的患者只有48%不再有发作。如果合并有智力发育迟滞、神经精神障碍或MRI发现明确病灶，包括海马、杏仁核萎缩、神经元迁移性障碍或结节性硬化的患者，相对于原发性癫疒间来说，药物反应较差［19］。Kwan等［20］对525例癫疒间患者的药物治疗进行前瞻性研究时发现，47%的患者应用第1种AEDs时得到良好效果，其余的患者在更换第2种或第3种药物时有14%效果满意，只有3%的患者在同时应用2种药物治疗时可获得满意效果。因此，对所采用的第1种AEDs不敏感的患者，很有可能对其他药物也不敏感。此外，在系统治疗前，症状存在相对时间较长的患者预后不好。所有上述指标均不具有决定性，临床上将这些因素结合起来考虑，可靠性会大大提高。有文献［21］报道应用多项指标对466例癫疒间患儿长达2年的临床观察，成功地预测了治疗满意组中66%的患者，以及治疗非满意组中79%的患者。对于儿童患者，一些癫疒间综合征被认为非常有可能会发展成为IE［22］，其中包括新生儿Ohtahara 综合征、West 综合征、婴儿进展型肌阵挛癫疒间、肌阵挛站立不能癫疒间、LennoxGastaut综合征、Rassmussen脑病，以及由CD引起的局灶性癫疒间等。应用一些检查手段也可以获得可参考的信息,脑电图中有局限性慢波者往往预后欠佳［23］。应用MRS检测发现致疒间灶内或其周边存在乙酰天冬氨酸与肌酸比值变化较大者往往预后较差［24］。【参考文献】　　［1］Brodie MJ, French JA. Lancet, 2000,356:323.　　［2］Duchowny M, Jayakar P, Resnick T, et al. Epilepsia, 1998, 39:737.　　［3］Eriksson KJ, Koivikko MJ.Epilepsia, 1997, 38:1275.　　［4］Engel J Jr. Arch Neurol, 1999, 56:1338.　　［5］Kalviainen R, Salmenpera T, Partanen K, et al. Neurology, 1998, 50:1377.　　［6］Bentivoglio M, Tassi L, Pech E, et al. Epileptic Disord, 2003, 5 (Suppl):S27.　　［7］Najm I, Ying Z, Babb T, et al. Neurology, 2004, 60 (Suppl):S9.　　［8］Ling V. Cancer Chemother Pharmacol, 1997,40(Suppl):S3.　　［9］Seegers U, Pstschka H, Loscher W.Eur J Pharmacol, 2002, 451:149.　　［10］Rizzi M, Caccia S, Guiso G, et al. J Neurosci, 2002, 22:5833.　　［11］Dombrowski SM, Desai SY, Marroni M, et al.Epilepsia, 2001, 42:1501.　　［12］Sisodiya SM, Lin WR, Harding BN, et al. Brain, 2002, 125:22.　　［13］Pstschla H, Fedrowitz M, Loscher W. Neuroreprot, 2001, 12:3557.　　［14］Remy S, Gariel S, Urban BW, et al.Ann Neurol, 2003, 53:469.　　［15］Brodie MJ, Leach JP. Neruology, 2003, 60:162.　　［16］Theodore WH, Bhatia S, Hatta J, et al. Neurology, 1999, 52:132.　　［17］Casetta I, Granieri E, Monetti VC, et al. Acta Neurol Scand, 1999, 99:329.　　［18］Shorvon SD, Sander JWAS. Temporal patterns of remission and relapse in patients with severe epilepsy. In: Schmidt D, Morselli P, eds. Intractable Epilepsy［M］. New York: Raven Press, 1986.13～23.　　［19］Huttenlocher PR, Hapke RJ.Ann Neurol, 1990, 28:699.　　［20］Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med, 2000,342:314.　　［21］Berg AT, Shinnar S, Levy SR, et al.Neurology, 2001, 56:1445.　　［22］Arroyo S, Brodie MJ, Avanzini G, et al.Epilepsia, 2002, 43:437.　　［23］Arts WF, Geerts AT, Brouwer OF, et al.Epilepsia, 1999, 40:726.　　［24］Pauli E, Eberhardt KW, Schafer I, et al. Epilepsia, 2000, 41:282.