α触核蛋白病的前驱征——快速眼动期睡眠行为障碍（附1例报告）
发表时间：2010-01-26 浏览次数：671次
α触核蛋白病的前驱征——快速眼动期睡眠行为障碍（附1例报告）作者：张颖冬，陆杰，石静萍，葛剑青，陈惠玲 作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经内科 【摘要】 目的 提高对快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）可作为α触核蛋白病的前驱表现的认识。方法通过对一典型病例进行分析，阐述RBD的临床表现、发病机制及与α触核蛋白病的关联性。结果 本例患者主要表现为快速眼动期睡眠时的发作性肢体异常活动增加、行为紊乱，9年后出现帕金森症表现；头颅MRI示双侧大脑半球半卵圆中心、放射冠、基底节区多个点状长T1、长T2异常信号。结论 RBD的临床表现以REM时发作性行为障碍为主，脑干、纹状体和皮质灌注改变参与RBD的发病机制；与α触核蛋白病关系密切，RBD可能为其前驱症状。 【关键词】 快速眼动期睡眠行为障碍；α触核蛋白病；神经变性疾病 Rapid eye movement sleep behavior disorder as a predicting phenomenon of αsynucleinopathies(report of 1 case) ZHANG Yingdong, LU Jie, SHI Jingping, et al.Department of Neurology, Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China Abstract：Objective To improve the recognition of rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (RBD) as an early marker for αsynucleinopathies.Methods By studying a typical case of RBD followed with multiple system atrophyP, the clinical features, pathogenesis and its correlation with αsynucleinopathies of RBD were elucidated.Results This case manifested a serial of paroxysmal increased activities of the limbs and behavioral disturbances during his REM sleep, and parkinsonism features appeared 9 years later. His cranial MRI showed the abnormal long T1 and T2 signals at bilateral centrum ovale, corona radiate and basal ganglia area of the cerebral hemisphere.Conclusions RBD is clinically characterized with paroxysmal behavioral disorder in the REM sleep, the changes of the brain stem, striatum and cortical perfusion are attributed to the RBD pathogenesis. Closely linked to asynucleinopathies, RBD may be clinical harbinger of those disorders. Key words：rapid eye movement sleep behavioral disorder;αsynucleinopathy;neurodegenerative disease 快速眼动期(REM)睡眠行为障碍（RBD）是一种以发生于REM期反复出现以肌肉失张力消失和位相性肌肉活动增加为特征的睡眠障碍，可致与梦境内容有关的复杂行为表现。RBD不仅是一种睡眠行为障碍，更重要的是与多种神经变性疾病有密切的联系，可能是α触核蛋白病（αsynucleinopathies）相关的神经变性病的前驱表现，值得临床关注和重视［1］。现将一典型病例报告如下。1 临床资料 患者，男，72岁。因“发作性睡眠时行为紊乱10年，渐进性肢体僵硬、行动迟缓1年”于2007年1月23日入院。患者约于10年前，家属发现其夜间深睡后足踝部突然发生快速抽动，连续数次，或左或右，1个月可发作2～3次，也可1、2个月无发生。约1年后深睡中又出现上肢拳击样、舞动样动作，或下肢踢腿样、弹跳样动作，或翻身掉在床下等，曾因此伤及同床人、手撞击床边硬物致手指骨折等，事后对发生事情不能回忆；有时深睡中突然哭闹或傻笑，立即唤醒后，诉其正在梦中游泳、跑步、与别人交流等，如一次从床上落下清醒后诉梦中“跳水”；此种发作也常在1个月内发作2～3次。多次脑CT或MRI检查“无异常”；EEG“正常”。曾被诊断为“癫疒间”，予以“德巴金”口服治疗无效。1年前患者自觉日常活动时双侧肢体不如以前灵活，有僵硬感，动作迟缓，时有手抖，这些表现缓慢进展，同时出现解小便费力，有时不能控制小便致少量解在身上；约3个月前曾被诊断为“帕金森病（PD）”，予以“美多芭”250 mg/d口服，无明显改善。既往史：10年前发现“高血压”、“冠心病”，血压多在160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾服“降压药”（具体不详）治疗，但近5年来测血压正常，波动在100～110/70～80 mmHg，未再服“降压药”。约5年前无性生活。查体：神志清晰，定向力、记忆力、常识判断及言语功能正常；血压：卧位120/80 mmHg，立位100/65 mmHg；面部表情活动少，眼球活动、瞳孔反射及眼底均正常；四肢肌力正常，肌张力呈“铅管”样增高，运动明显迟缓，双上肢细小姿位性震颤，指鼻试验准确，跟膝胫试验欠准确，Romberg征不稳，直线行走不能；四肢腱反射正常，病理征未引出；深浅感觉正常；尿括约肌功能异常。实验室检查：EEG（过度呼吸、闪光刺激、蝶骨电极）正常，2次夜间睡眠视频EEG正常（亦未见异常行为发作）；头颅MRI检查示：双侧大脑半球半卵圆中心、放射冠、基底节区见多个点片状长T1、长T2异常信号，无占位效应，DWI序列上未见异常，诸脑室、沟、池、裂稍扩大。予以美多芭1000 mg/d治疗2 d，除述腹涨、轻度恶心不适外，肢体运动症状无改善。临床诊断：多系统萎缩帕金森综合征型（MSAP）。2 讨论 RBD最早于1986年由Schenck等［2］描述，认为是人类睡眠障碍的一种单独类型。随后学者们［1］很快认识到此种睡眠行为障碍的临床特点，并发现其与多种神经变性病的关联性，提出为神经变性病的前驱表现，对神经变性病有一定预测意义。 RBD主要临床特点包括［1,3,4］：（1）可见于任何年龄，但以50～70岁多见；（2）男性明显多于女性，约2～5∶1；（3）REM应有的肌肉失张力现象丧失，反复出现躯干或肢体的复杂、有力的运动，或过度肢体急跳（jerking），如短暂肢体抽动、踢腿、挥拳动作等，可致自伤或伤及同床者，事后对此可无记忆；（4）可有多情景的做梦，表现在梦境中下床走动、哭喊等，此时唤醒可生动回忆梦中情景；（5）多导睡眠仪检查示颏下肌及肢体肌张力相位性或持续性增高可助确诊。 由于对RBD认识的局限性，对RBD的发病率尚无确切统计。有作者［5］认为RBD在一般人群中患病率可达500/10万，而香港在70岁以上老人中评估，认为约占380/10万［6］。现认为RBD与睡眠调节及脑干网状激活系统有关，脑桥脚核、中脑锥体外系区、红核后区神经元参与REM睡眠调节，并接受基底节、蓝斑、背侧缝际核传入调节，以及通过丘脑支配脊髓运动神经元。现有的研究证据认为脑干的脑桥背盖部的功能紊乱为RBD的病理生理机制［4］。由此可得出多种可累及脑干的神经疾病，如脑血管病、肿瘤、脱髓鞘性疾病可继发RBD［5］，而临床上无这些部位病损的原发性RBD（iRBD）或称为隐源性［7］更为多见，占60%以上［5］。虽然提出iRBD并无明显的脑干等中枢神经系统病损，但实验研究［1］发现iRBD还是有一定细胞、递质病理基础。多项研究［3,8］对多导睡眠仪确诊的iRBD患者检查了色觉、嗅觉、定量运动测验和忧郁指数、人格和自主神经功能，结果显示患者表现有色彩辨别和嗅觉功能显著异常，在定量运动检测和步态速度上也有明显异常；Albin等［9］以［11C］二氢丁苯那嗪PET检测了6例iRBD患者纹状体多巴胺能末梢密度发现，患者纹状体［11C］ 二氢丁苯那嗪结合力明显下降，特别是在壳核后部；Mazza等［10］以单光子发射断层扫描（SPECT）分析RBD患者脑灌注状况，发现患者脑干、壳核和右侧海马有灌注增强以及额部和颞枕部皮质灌注降低现象，认为脑干、纹状体和皮质灌注改变参与RBD发病机制。而这些改变也可见于PD等神经变性病早期。 近30年的临床研究揭示，RBD与神经变性疾病，特别是α触核蛋白病相关的神经变性病有密切关联［1,3］。α触核蛋白由140个氨基酸组成，仅见于脊椎动物细胞内，神经组织中含量丰富，在脑中约占脑匀浆蛋白的1%，分布于突触前神经末梢，其功能与突触前神经末梢功能有关，并参与神经系统发育和脂质信号传导等［11］。在多种神经变性病如PD、Lewy小体痴呆（LBD）、MSA等均有一共同特征性病理标志：神经元内Lewy小体，而α触核蛋白正是Lewy小体的主要成分，故将以Lewy小体为病理特征的神经变性病称为α触核蛋白病［1,11］。RBD与α触核蛋白病的神经变性病间相关联的可能机制在于：α触核蛋白聚集性神经变性病时，脑干单胺能神经核,特别是在蓝斑和黑质的神经元脱失可导致胆碱能脚桥核的抑制性降低，而此部位是睡眠时失肌张力的调节区［1,3］。 虽然RBD作为独立的睡眠障碍，但临床随访研究显示其可以隐匿性起病方式发生于α触核蛋白病出现帕金森症状或认知功能障碍之前数年或数十年。一般认为，约38%～65%的RBD患者可进展为表现出帕金森综合征的神经变性病［3］。Schenck等［12］随访研究提出，17/26（65.4%）的iRBD患者在平均13.3年后进展为PD（16例）或无帕金森综合征的痴呆（1例），而有9例RBD患者在平均20.3年后仍仅表现RBD。Iranzo等［13］回顾性研究报道，RBD症状出现后11.5年有45%（20/44例）患者发生神经变性病，平均在5.1年；其中20%（9/44例）患者诊断为PD、14%（6/44例）患者为LBD以及2%（1/44例）为MSA（小脑症状突出）。Boesch等［14］对5例脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）的患者以多种电生理诊断仪确定其中4例存在RBD。反过来，有报道［15］15%～33%的PD患者有RBD表现，RBD可先于PD症状3年；以及83%（15/18例）的RBD伴痴呆但无PD症状患者尸检发现有Lewy小体病理改变［16］。但Boeve等［1］也指出，以tau蛋白聚集为主的tau蛋白病（tauopathies）如Alzhimer病（AD）、Pick病等则与RBD无明显关联性，除非这些疾病复合出现Lewy小体病理改变。 本例患者因出现运动迟缓、肌张力铅管样增高、上肢震颤、躯干性共济失调、血压和尿括约肌等自主神经功能障碍以及多巴治疗无反应，诊断为MSAP。在患MSAP 9年前即出现了RBD，表现有发作性夜间肢体抽动、行为紊乱，可致自伤或伤及同床者，此异常运动或行为障碍可有相应梦境，多次觉醒和睡眠时EEG、长程视频EEG检查未发现异常，抗癫疒间治疗无效，可诊断为iRBD，为较典型神经变性病前驱症。同时，因患者夜间异常表现的发作，曾被诊断为“癫疒间”，并以抗癫疒间药物治疗；且该患者开始服用抗癫疒间药时已有部分帕金森症状出现，仍未能引起临床医师注意，可见目前临床医师对RBD的认识还不足。 另外，缘何并非所有α触核蛋白病的神经变性病患者均出现RDB的机制还不明了，可能与神经变性病损程度分布不一有关。 RBD的临床治疗并不复杂。目前一致认为可首选氯硝西泮，治疗剂量高低（每晚0.25～1 mg）均可起效，1 mg/晚可对90%患者奏效，且不仅可抑制夜间的异常行为，还可阻止导致攻击性冲动的梦魇［3］。Olson等［17］采用氯硝西泮0.25～1.5 mg/睡前口服，随访23.7个月,结果示55%完全奏效，32%部分起效，而13%无效。次选药物可采用褪黑素，剂量为3～12 mg/晚，可单独使用或与氯硝西泮合用，特别是考虑氯硝西泮可能影响患者认知功能时；相似也有采用褪黑素受体激动剂ramelteon（Rozerem）的治疗成功经验，特别是对顽固性患者有效。也有推荐其他治疗如喹硫平（思瑞康）、羟丁酸钠(Xyrem)，只是这些药物对认知功能不良影响的作用更为明显。另外，Boeve等［16］指出辅酶Q10可明显减缓RBD向PD进展，但对此作用尚无肯定证据，作为OTC药物，临床应用较为方便，只是最佳剂量还未明确。在治疗中还应注意到，对痴呆治疗有效的胆碱酯酶抑制剂也可减轻部分患者的RBD症状［18］。另有报道［19］单胺氧化酶抑制剂、三环抗忧郁药、5羟色胺突触再吸收抑制剂以及去甲肾上腺素拮抗剂等有可能诱发或加重RBD，应避免应用。【参考文献】 ［1］Boeve BF, Saper CB.REM sleep behavior disorder: a possible early marker for synucleinopathies［Ｊ］.Neurology, 2006,66:796. ［2］Schenck 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