不同动脉供血区急性脑梗死患者不同时间窗动脉溶栓治疗的疗效观察

不同动脉供血区急性脑梗死患者不同时间窗动脉溶栓治疗的疗效观察作者：毕敏, 马琪林, 童绥君, 黄远亮, 鲁丛霞, 曲红丽，高培毅，王拥军， 王伊龙， 廖晓凌    作者单位：：361003厦门，福建医科大学附属厦门第一医院神经内科（毕敏, 马琪林, 童绥君, 黄远亮, 鲁丛霞, 曲红丽）；首都医科大学附属北京天坛医院（高培毅，王拥军，王伊龙，廖晓凌）    【摘要】  目的 观察颈内动脉(ICA)、大脑中动脉(MCA)和椎基底动脉(VBA)闭塞致急性脑梗死患者不同时间窗动脉溶栓治疗的疗效。方法 分别对19例发病＜6 h及21例发病6～9 h不同血管（ICA 12例，MCA 18例，VBA 10例）闭塞患者，根据头颅磁共振灌注加权成像（PWI）/弥散加权成像（DWI）≥20%的急性脑梗死患者行动脉内超选择性重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）溶栓治疗。治疗前后进行卒中量表（NIHSS）评分，治疗后90 d用修正Rankin量表（MRS）评价临床预后。结果 溶栓后血管再通率：MCA组77.8％，VBA组50.0％，ICA组33.3％，3组间差异有统计学意义（均P<0.05)。发病＜6 h组和6～9 h组患者溶栓治疗后NIHSS评分比治疗前明显改善（均P<0.05)，两组间NIHSS的改善程度差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后90 d时预后良好率：MCA组77.8%，ICA组41.7%，VBA组30.0%，3组间差异有统计学意义（均P<0.05)。术后发生颅内出血4例,血管再闭塞1例。结论 动脉溶栓治疗MCA闭塞的疗效最好，ICA闭塞次之，VBA闭塞较差。动脉溶栓时间窗＜6 h与6～9 h的疗效无明显差异。提示对PWI/DWI不匹配的患者，动脉溶栓治疗时间窗可放宽到9 h。    【关键词】  急性脑梗死；动脉溶栓；时间窗    Therapeutic effect of arterial thrombolysis treatment in patients with acute cerebral infarction caused by different arteries occlusion and during different time windows  BI Min, Ma Qilin, Tong Suijun,et al. Department of Neurology, Xiamen First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Xiamen 361003, China    Abstract：Objective  To observe the efficacy of arterial thrombolysis treatment in patients with acute cerebral infarction caused by internal carotid artery (ICA), middle cerebral artery (MCA) and vertebrobasilar artery (VBA) occlusion and during different time windows.Methods  In the 40 patients with different artery (12 ICA，18 MCA and 10 VBA) occlusions, 19 patients with the time windows of ＜6 h and 21 patients between 6～9 h received superselective  arterial thrombolysis with rtPA when the mismatch of brain MR DWI/PWI was more than 20%.  The nervous function recovery status was evaluated with NIHSS before and after the thrombolysis and the clinical prognosis was evaluated with Rankin scale (MRS).Results  The recanalization rate showed in angiography: 77.8％in MCA, 50％ in VBA and 33.3％ in ICA. There were significant differences among these three groups (all P< 0. 05). A remarkable NIHSS recovery was showed both in ＜6 h and 6～9 h time window groups(all P< 0. 05), but no significant difference was found between the two groups (P>0.05). The rate of better prognosis at 90 d followed up with MRS demonstrated 77.8% in MCA，41.7% in ICA and 30.0% in VBA and there were significant difference among these three groups(all P< 0. 05). Intracranial hemorrhage happened in 4 cases and reocclusion occured in 1 case after operation.Conclusion  The efficacy of arterial thrombolysis is best in MCA, better in ICA and good in VBA and no significant difference between the time windows of ＜6 h and 6～9 h. The results revealed the time window for arterial thrombolysis treatment can be prolonged to 9 h when the mismatch of PWI/DWI is more than 20%.    Key words：acute cerebral infarction; arterial thrombolysis; time window   急性脑梗死动脉溶栓治疗的效果因个体及闭塞的血管不同而存在差异，这些差异主要与治疗时间窗以及脑血流低灌注区与梗死区的匹配状况有关。我们既往的研究［1］发现，在头颅磁共振灌注加权成像（PWI）/弥散加权成像（DWI）梗死区不匹配（≥20%）的状况下，重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）静脉溶栓治疗时间窗在3～6 h与＜3 h的患者临床疗效相似。本研究探讨PWI/DWI不匹配（≥20%）的颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA）和椎基底动脉（VBA）闭塞的患者，在<6 h和6～9 h两个时间窗内动脉内超选择性rtPA溶栓治疗的临床疗效。1  对象与方法    1.1  对象  系2004年6月～2007年3月我科收治的急性脑梗死患者40例,男24例,女16例；年龄32～75 岁,平均62.8 岁。本组患者临床症状和神经影像检查符合缺血性脑卒中的诊断，其中ICA闭塞12例，MCA闭塞18例，VBA闭塞10例；均为首次发病或既往脑卒中未遗留明显后遗症；PWI/DWI不匹配区≥20%或PWI低灌注区最大直径＞2 cm。排除标准：⑴CT检查发现脑出血、颅内肿瘤、动静脉畸形和蛛网膜下腔出血征象；⑵表现短暂性脑缺血发作（TIA）或严重的脑卒中症状；⑶出、凝血功能异常；⑷严重脏器功能异常；⑸经过积极的降压治疗后高血压仍未得到控制；⑹近期有手术、出血等病史；⑺PWI/DWI不匹配区<20%。    1.2  方法    1.2.1  动脉内局部溶栓  起病至接受溶栓治疗的时间为2.5～9 h,其中﹤6 h 19 例，6～9 h 21例。局麻下行股动脉穿刺，在6F导引导管的指引和微导丝的协助下把微导管置于血管闭塞部位，实施接触溶栓，对于远端血管分支的闭塞给予非接触性溶栓。溶栓药物为rtPA(艾立通)，首次在5 min内注入rtPA 5 mg, 每隔5～10 min复查血管造影，一旦血管再通即停止注射，如未通再分次追加注入rtPA，但最多不超过20 mg。溶栓后24 h 复查头CT，排除颅内出血后给予抗血小板聚集药和低分子肝素抗凝治疗。    1.2.2  观察指标  溶栓前后检查出凝血时间、凝血酶原时间、血小板计数和纤维蛋白原含量等。溶栓后24 h复查头颅MRI了解血管闭塞区域的灌注情况。溶栓前和溶栓后的24 h、7 d和21d分别进行卒中量表（NIHSS）评分。溶栓后90 d用修正Rankin量表（MRS）评定临床预后及独立生活能力,根据MRS 分为:0 级：无症状; Ⅰ级：除症状外无明显残疾，能承担所有日常工作； Ⅱ级：轻度残疾，能承担先前的活动,日常生活能自理； Ⅲ级：中度残疾，需要一些帮助,但无辅助能行走； Ⅳ级：中重度残疾，无辅助不能行走,日常生活不能自理；Ⅴ级：重度残疾，卧床,大小便失禁, 需持续照顾；Ⅵ级：死亡。MRS 0～Ⅲ级为预后良好,MRS Ⅳ～Ⅵ级为预后不良。    1.2.3  血管再通评定标准  综合Gonner 和Jahan 标准［2］。Gonner 再通分级标准:0 级:无变化;1 级:栓子移动，但无相应的血液灌注改善;2 级:部分再通并有< 50 %的缺血区灌注;3 级:完全或接近完全再通,缺血区完全恢复灌注。Jahan 将0 级和1 级合并称为不成功再通,2 级和3 级合并称为成功再通。    1.2.4  统计学方法  计量资料以均数±标准差(±s)表示, 溶栓前后NIHSS评分比较用配对t 检验，不同时间窗组治疗后NIHSS的差值比较采用成组t 检验；血管再通率、临床疗效比较采用χ2 检验。2  结  果    2.1  血管再通率比较  溶栓后脑血管造影示:闭塞血管再通23例，其中MCA组14例（77.8%）、VBA组5例（50.0%）、ICA组4例（33.3%）；未再通17例，其中ICA组8例（均起始部）、MCA组（M1段）4例 和VBA组（主干）5例。3组间血管再通率的差异有统计学意义（均P<0.05）。    2.2  3组治疗前后NIHSS评分的比较  ICA组、MCA组和VBA组溶栓治疗后各时间点NIHSS评分较治疗前明显减少（均P<0.05)，见表1。＜6 h组与6～9 h组患者溶栓后各时间点NIHSS评分差值的差异无统计学意义（均P>0.05）。    2. 3  临床预后  溶栓后90 d根据MRS评价,预后良好：MCA组14例（77.8%），ICA组5例（41.7%）,VBA组3例（30.0%）；3组间预后良好率差异有统计学意义（均P<0.05）。    2.4  不良反应  溶栓治疗后24～48 h复查CT和/或MRI发现4例出现颅内血肿，经过脱水和对症处理，1个月后血肿吸收；1例发生血管再闭塞，经过抗凝、抗血小板聚集治疗后恢复良好。表1  各组动脉溶栓治疗前后NIHSS评分的比较注：与溶栓前比较*P<0.053  讨  论    20 世纪90 年代以后基于对急性脑梗死发病机制和病理学改变的认识以及影像学技术的迅速发展,溶栓治疗作为脑梗死早期治疗的主要方法已被广泛认同,并开展了大规模的超早期脑梗死溶栓治疗的研究，但在病例选择和时间窗的掌握上仍存在争议。    与静脉溶栓治疗相比,介入性动脉溶栓治疗极大地提高了血栓局部药物浓度,对全身纤溶系统影响较小,颅脑之外的出血率较低,因此是急性脑梗死理想的治疗手段［3，4］，尤其是对发病6 h后错过静脉溶栓时机的患者。急性脑梗死发生后,治疗目的是使已闭塞的血管再通。国外报道［5］动脉溶栓的血管再通率（55%～78%）远高于静脉溶栓。本研究的血管再通率为57.5 %(23/ 40),与之相符。美国神经放射杂志(AJNR) 总结近年文献报道［6］，血管再通率高低与阻塞部位有关,其中ICA闭塞的再通率平均为61%,MCA为83%（MCA再通率M1>M2>M3段）,VBA为63%。ICA 闭塞多见于ICA 起始部、虹吸部及分叉处,是动脉粥样硬化的好发部位,可导致血管严重狭窄,造成血栓性脑梗死。而MCA 闭塞多为新鲜和小而软的血栓脱落引起的栓塞性梗死，这可能是其再通率明显高于ICA的原因。本研究结果提示MCA组再通率最高（77.8％），VBA组次之（50.0％），ICA组最低（33.3％），各组间差异有统计学意义（均P<0.05），与以往大多数研究结果一致。未溶通的17例中有8例为ICA起始部位闭塞，5例为基底动脉主干闭塞，4例为MCA M1段起始部闭塞。究其原因，可能与这些部位病变的病理基础多为血栓形成而非栓塞有关。一般来讲，主干动脉的血栓体积较大且机化,同时大血管阻塞累及区域较大,侧支循环无法有效地建立，故血栓不易被完全溶解。    NIHSS 评分是衡量脑卒中严重程度的指标。梗死部位越重要、面积越大, NIHSS 评分越高、预后就越差。治疗后NIHSS评分的变化是判断疗效的一个重要指标，NIHSS评分降低反映了血管再通后缺血半暗带区域的神经功能有恢复。本研究发现，ICA组、MCA组和VBA组患者在溶栓术后24 h、7 d及21 d与术前比较，NIHSS评分明显降低(均P<0.05)，表明动脉溶栓治疗可明显改善患者的神经功能缺损程度。MRS可评价患者的临床疗效和预后, 本研究对3组不同血管闭塞患者术后90 d时评定MRS，发现MCA组预后最好，ICA组次之，VBA组较差,3组间差异有统计学意义（均P<0.05）。尽管VBA组90 d时预后较ICA组略差,但其血管再通率高于后者,同Hacke 等［7］的研究结果一致。因为VBA系统缺血性脑卒中的临床预后较差,因此对VBA系统闭塞应该更积极地进行动脉内溶栓治疗。    根据“缺血半暗带”理论及其病理生理动态变化的过程,临床公认的溶栓治疗时间窗是发病6 h之内,VBA 系统可以延长至12～24 h；国内外一些学者在发病6 h 以后进行溶栓也取得了良好的效果。Baron 等［8］认为脑细胞可逆性缺血转为不可逆梗死为一渐进发展的动态过程,受血管闭塞部位、侧支循环情况等多种因素影响,梗死常在血管闭塞后24 h 以内,甚至更长时间仍未达到高峰,不应一律强调治疗窗在6 h 之内。因此，在发病6 h 后溶栓治疗的患者仍可能得到较好的神经功能恢复,这已在小规模的临床观察中得到了证实［8］。本研究结果显示，发病＜6 h和6～9 h两组患者在接受动脉溶栓治疗后24 h、7 d 、21 d时NIHSS差值无统计学意义（P>0.05），说明在头颅MRI PWI/DWI不匹配≥20%时，发病﹤6 h与6～9 h的患者之间接受动脉溶栓治疗的疗效相当。据此，可以认为尽管﹤6 h时间窗是目前溶栓入选的主要条件,但不应是一成不变的，确定时间窗长短的依据是该时间内是否存在可逆性缺血半暗带,其不仅取决于治疗时间,还受侧支循环、梗死部位、全身代谢状态等多种因素的影响,这些在不同的患者之间存在极大的个体差异。因此，溶栓治疗也应遵循高度个体化的原则。随着MRI 技术的进步,综合应用PWI/DWI有助于确定半暗带的存在,可更加准确地筛选适宜溶栓治疗的患者。    动脉溶栓治疗的主要并发症为颅内出血、缺血再灌注损伤和血管再闭塞。颅内出血是动脉内溶栓治疗主要的严重并发症, 国外报道［2］发生率为5%～10%。出血发生与许多因素有关,如发病至治疗时间、溶栓剂剂量、闭塞是否累及豆纹动脉、溶栓治疗时血压是否过高等。本组发生4例（10%）,与报道相符。血管再闭塞也是溶栓治疗的常见并发症,本组发生1例,但经过抗凝、抗血小板聚集治疗后恢复良好。【参考文献】  ［1］张艺丹, 马琪林, 童绥君，等.MR灌注影像指导下大脑中动脉供血区急性脑梗死的rtPA静脉溶栓治疗研究［J］.神经病学与神经康复学杂志，2007，4:1.  ［2］Jahan K,Duckwiler GR, Kidwell CS, et al. 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