托吡酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的对比研究

托吡酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的对比研究作者：朱凯云，黄焰，胡运新    作者单位：510510 广州, 广东三九脑科医院神经内科中心(黄焰现在广东省第二人民医院神经内科)    【摘要】  目的 对比研究托吡酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的疗效及安全性。方法 采用前瞻性的方法, 随机将偏头痛患者分为两组：（1）托吡酯组（74例）, 采用托吡酯, 第1周每日25 mg 开始, 每周日递增25 mg, 最高剂量增至每日100 mg，分早晚两次口服；(2)丙戊酸钠组（72例），采用丙戊酸钠每日400 mg, 分早晚两次口服, 最高剂量增至每日600 mg。两组服药持续3个月。观察两组患者治疗前后的头痛发作频率、头痛发作天数和疼痛程度，并进行对比。头痛程度采用0～10分评分法, 观察时间为13周，此期间患者记录头痛日记。结果 发作频率：托吡酯组从每月7.01次 减少至 1.89次(P<0.001)，丙戊酸钠组从每月6.87次 减少至 1.91 次(P<0.001), 两组之间差异无统计学意义(P>0.05);头痛发作天数：托吡酯组从7.28 d 减少至 1.89 d (P<0.001), 丙戊酸钠组从 7.09 d 减少至 2.40 d (P<0.001), 两组差异无统计学意义(P>0.05)；头痛程度：托吡酯组从8.05分减轻至2.02分(P<0.001)，丙戊酸钠组从7.56分减轻至 3.62分(P<0.001), 两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。托吡酯最常见的不良反应为肢体麻木、头晕、乏力和食欲减退，丙戊酸钠的不良反应为恶心、呕吐、血白细胞降低、转氨酶升高。结论 托吡酯和丙戊酸钠均能有效预防偏头痛发作,但在减轻头痛程度方面, 托吡酯比丙戊酸钠效果更好。    【关键词】  托吡酯;丙戊酸钠;偏头痛　　Comparative study of Topiramate and Sodium Valproate as prophylactic therapy for migraine ZHU Kaiyun, HUANG Yan, HU Yunxin.Department of Neurology, Guangdong 999 Brain Hospital, Guangzhou 510510, China    Abstract：Objective  To assess the efficacy, safety, and tolerability of Topiramate (TPM) and Sodium Valproate (SV) as prophylactic therapy for migraine.Methods  Prospectively, total of 146 patients with episodic migraine were randomly divided into two groups: TPM group (74 cases) and SV group (72 cases). TPM was titrated by 25 mg per week for 2～4 weeks and the highest dose was 100 mg/d. SV was given at 200 mg twice daily during initial titration of therapy and the highest dose was 600 mg/d. The therapies lasted for 13 weeks, meanwhile the migrain frequency, days and the severity of headache were recorded in headache diaries. The severity of headache was rated on a 0～10 rating scale. Results  Mean frequency of headache attack decreased from 7.01 to 1.89 times per month (P<0.001) in TPM group and 6.87 to 1.91 times per month (P<0.001) in SV group, respectively. Mean days of headache occurrence decreased from 7.28 to 1.89 d (P<0.001) in TPM group and 7.09 to 2.40 d in SV group (P<0.001). No significant differences existed in mean frequency and days of headache between two groups. Mean severity decreased from 8.05 to 2.02 (P<0.001) in TPM group and from 7.56 to 3.62 (P<0.001) in SV group. There was a significant difference between two groups (6.03±3.84 VS 3.96±3.22, P<0.05). The most common side effects of TPM were acroparesthesias, dizziness, fatigue and anorexia and the side effects of SV were nausea, vomit, decline of white blood cells and light increase of transaminase. Conclusions  Both TPM and SV prophylaxis therapy for episodic migraine yield significant reduction in migraine frequency,days and severity. TPM is better in reduction of headache severity.     Key words：Topiramate;Sodium Valproate;migraine　　托吡酯是一种新型的抗癫疒间药物。近几年,国内外研究［1-3］发现托吡酯也能有效预防偏头痛发作, 尤其是在两个多中心大样本的双盲对照试验中得到了证实［4-5］。丙戊酸钠被国内外用于偏头痛的防治已有多年［6-9］,而且是有效药物。本试验对74例偏头痛患者采用托吡酯治疗，并选取丙戊酸钠治疗作为对照组,以比较两者的疗效及安全性。1  对象与方法　　1.1  对象  系2004年3月～2005年10月我院神经内科门诊的偏头痛患者146例,诊断符合国际头痛学会制定的偏头痛诊断标准（2003）, 病程≥6个月，年龄16～60岁, 发作频率每月≥3次和头痛发作天数<15 d。排除标准：治疗前半个月内用过钙通道阻滯剂、β受体阻滯剂、单氨氧化酶抑制剂、麦角类制剂、抗抑郁药、抗癫疒间药物等，或因其他疾病需要连续使用上述药物者，慢性偏头痛患者，有过发作性紧张性头痛、丛集性头痛者均不列入。按照就诊顺序编号为奇数者随机分到托吡酯组, 编号为偶数者分到丙戊酸钠组。（1）托吡酯组74例，男20例，女54例；年龄15～60岁，平均（36.08±9.69）岁；病程6个月～20年，平均（8.76±7.60）年。（2）丙戊酸钠组72例，男15例，女57例；年龄15～ 60岁，平均（34.17±9.09 ）岁；病程6个月～20年，平均（8.69±6.06）年。　　1.2  方法　　1.2.1  给药方法  托吡酯组患者给予托吡酯（西安杨森制药有限公司）, 第1周每日25 mg 开始, 以后每周日递增25 mg, 最高剂量增至每日100 mg, 分早晚两次口服；丙戊酸钠组患者给予丙戊酸钠每日400 mg, 分早晚两次口服, 最高剂量每日600 mg, 两组连续服用上述药物3个月。托吡酯组患者中服药剂量：25 mg/次，2次/d 51例（69％）;37.5 mg/次，2次/d 16例（21％）;50 mg /次，2次/d 7例（10％）。丙戊酸钠组中服药剂量200 mg/次，2次/d 61例（82％），300 mg/次，2次/d 11例（18%）。观察期间不使用其他药物，除非在头痛发作时使用止痛药。每月检查血常规、肝功能和肾功能1次。　　1.2.2  疗效评估  两组治疗前和治疗后3个月分别评估患者每月头痛的发作频率、头痛发作天数和头痛程度。头痛程度评估采用0～10分的评分方法，0分为不痛，10分为最剧烈疼痛。　　1.2.3  统计学方法  数据用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用配对t检验和独立样本t检验。2  结果    托吡酯组失访5例，因不良反应退出5例；丙戊酸钠组失访4例，因不良反应退出1例。　　2.1  临床疗效  托吡酯和丙戊酸钠均有较好的疗效，其中托吡酯的有效率（发作频率减少50%或以上者）为80％（59/74），丙戊酸钠的有效率为77％（58/72）。两组患者治疗后头痛的发作频率、头痛发作天数均显著减少(均P<0.001)，两组间比较差异无统计学意义（均P>0.05）。两组患者的头痛程度亦显著减轻(均P<0.001)，但托吡酯组较丙戊酸钠组头痛程度减轻更明显(P<0.05)，见表1。　　表1  托吡酯组和丙戊酸钠组治疗前后头痛发作频率、头痛发作天数及头痛程度的比较（略）　　注：与治疗前比较*P<0.001；与丙戊酸钠组比较△P<0.05　　2.2  不良反应  托吡酯组：头晕10例，肢体麻木10例，食欲减退6例，乏力3例，视物模糊、记忆力下降、月经异常各2例，嗜睡、焦虑、思维缓慢、恶心呕吐、听力下降、睡眠质量下降、咽喉痛、胸部痛、性欲下降及全身骚痒各1例；常有同一患者同时出现上述2种或多种不良反应。丙戊酸钠组恶心呕吐、皮疹及轻微天门冬氨酸转氨酶升高各1例。3  讨论　　偏头痛的病理机制有多种学说，其中三叉神经血管反射学说受到关注，此学说认为偏头痛的发生是由于某种原因激活了脑血管周围的三叉神经末梢，三叉神经感觉神经元含有P物质、钙调素基因相关肽和神经缓激肽A，刺激导致P物质、钙调素基因相关肽释放和神经源性炎症。这些神经肽作用于血管壁，产生血管扩张、血浆蛋白渗出和血小板激活。神经源性炎症使神经纤维敏感化（周围致敏），即对从前的无害刺激（如血管搏动）产生反应，从而部分性引起偏头痛发作［10］；皮质扩散抑制被认为是偏头痛的病理机制之一, 其特点为皮质稳态电位的漂移、钾离子、一氧化氮和谷氨酸（Glu）的短暂性增加和短暂性的皮质血流增加，接着出现持续性的血流减少［10］，偏头痛也被认为是一种脑高兴奋状态［11］，因此Glu（增加疼痛）和γ氨基丁酸（GABA）（减少疼痛）已偏向作为偏头痛病理机制的理论，Glu /GABA的水平失衡至少部分解释这种高兴奋性。皮质扩散抑制的电现象推测是偏头痛先兆的基础（substrate），同时皮质抑制也可能在没有先兆偏头痛中出现 ［9］。现已确定家族性偏瘫性偏头痛为电压门P/Q型钙通道α1亚单位突变所致，可能其他离子通道突变引起了无先兆性偏头痛［12］ 。关于托吡酯预防偏头痛发作的作用机制，目前认为托吡酯可能通过如下机制发挥作用:(1)稳态依赖抑制电压门钠通道;(2)增加GABA受体介导的氯内流;(3)阻断Glu介导的神经传递;(4)抑制高电压激活的钙通道;(5)调节三叉神经血管的信号传导［4，12，13］。丙戊酸钠则通过提高脑内GABA水平，降低神经元高兴奋性，直接作用于神经细胞膜，改变钾的传导性（钾离子在皮质扩散抑制发生中起关键作用），同时也通过稳态依赖抑制电压门钠通道和增加GABA受体介导的氯内流发挥作用［14］　　本研究观察了托吡酯和丙戊酸钠预防发作性偏头痛的疗效, 发现托吡酯和丙戊酸钠均能有效地预防偏头痛发作,显著减少偏头痛患者的每月头痛发作频率、头痛发作天数，并可减轻头痛程度，疗效与多数报道相似［3,15］，在减少每月头痛发作频率和头痛持续时间方面, 托吡酯和丙戊酸钠表现出类似的效果, 这与Bartolini等［16］报道的结果相似，但在减轻头痛程度方面, 托吡酯较丙戊酸钠有更好的效果（P<0.05）。在本研究中发现，托吡酯总的不良反应发生率为40%（30/74）,常见的不良反应为肢体麻木、乏力、头晕和厌食，此与既往报道［3,5,17］的结果一致；丙戊酸钠的不良反应发生率为2%, 表现为恶心、呕吐、皮疹、血白细胞降低、天门冬氨酸转氨酶升高。显然托吡酯不良反应发生率较丙戊酸钠高, 虽然托吡酯表现有较高的不良反应发生率, 但多数都能耐受, 而且多数持续1周左右自然消退，并且没有发现1例对造血系统, 肝、肾功能有影响。有关托吡酯治疗偏头痛的有效剂量，本研究结果显示多数人服用托吡酯50 mg/d即可有效预防偏头痛发作，少数人需要增至75～100 mg/d才能达到较好的效果，比国外学者报道的100 mg/d剂量小［4，5］，比国内外治疗癫疒间的剂量更小，与丙戊酸钠治疗偏头痛较治疗癫疒间的剂量小类似［18］。    总之，托吡酯是一种能有效预防偏头痛发作的药物，具有较好的耐受性，可作为一种预防偏头痛发作治疗的选择。【参考文献】　［1］Mei D, Capuano A, Vollono C, et al.Topiramate in migraine prophylaxis: a randomised doubleblind versus placebo study ［Ｊ］.Neurol Sci，2004，25: 245.　［2］Storey JR, Calder CS, Hart DE, et al.Topiramate in migraine prevention: a doubleblind, placebocontrolled study［Ｊ］.Headache,2001，41: 968.　［3］林锦魁, 梁美凤, 陈敏,等.托吡酯治疗偏头痛56例疗效观察［Ｊ］.齐齐哈尔医学院学报, 2005,26: 1138.　［4］Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al.Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial［Ｊ］.JAMA,2004,291: 965.　［5］Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, et al.Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial［Ｊ］.Arch Neurol,2004, 61: 490.　［6］丁素菊,郑惠民.丙戊酸钠预防性治疗偏头痛的临床研究［Ｊ］.临床神经病学杂志,1993, 6: 43.　［7］庄伟端,许端敏,郑俊忠.西比灵联合丙戊酸钠治疗偏头痛37例疗效观察［Ｊ］.中国实用内科杂志, 2001,21: 65.　［8］Jensen R, Brinck T, Olesen J.Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura: a tripleblind, placebocontrolled crossover study［Ｊ］.Neurology, 1994;44: 647.　［9］Hering R, Kuritzky A.Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a doubleblind study versus placebo［Ｊ］.Cephalalgia.,1992;12: 81.　［10］Silberstein SD.Migraine ［Ｊ］.Lancet, 2004, 363: 381.　［11］Rapoport AM, Bigal ME.Preventive migraine therapy: what is new ［Ｊ］.Neurol Sci, 2004, 25(Suppl 1): S177.　［12］马爱梅，赵永波.偏头痛的新药治疗［Ｊ］.临床神经病学杂志,2005,18:159.　［13］Goadsby PJ,Lipton RB,Ferrari MD.MigraineGurrent knderstanding and treatment［Ｊ］.N Engl J Med,2002,346:257.　［14］陈阳美，孙红斌，王学峰.癫痫治疗学［M］.第1版.成都：四川科学技术出版社，2004.58.　［15］Pascual J, Sanchez del Rio M, Mateos V, et al.Topiramate for patients with refractory migraine: an observational, multicenter study in spain［Ｊ］.Neurologia, 2003,18: 364.　［16］Bartolini M, Silvestrini M, Taffi R, et al.Efficacy of topiramate and valproate in chronic migraine［Ｊ］.Clin Neuropharmacol,2005,28: 277.　［17］Reife R, Pledger G, Wu SC. 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