阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑血管疾病发病机制探讨

　　作者：陆晓玲　　作者单位：浙江中医药大学，浙江杭州

　　【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 脑血管疾病 发病机制

　　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是最常见的睡眠呼吸障碍疾病之一，早期的资料提示在发达国家成年男性中约有2～4%的人患病，新近有资料表明大约20%的成年人有轻度OSAHS，7.5%的成年人有中度OSAHS，OSAHS不仅是临床常见病，而且具有潜在危险性，可造成全身多系统功能的损害，例如引发心脑血管疾病，糖尿病和胰岛素抵抗，性功能障碍，认知功能改变和精神障碍等。有报告，OSAHS可能是脑血管疾病的独立危险因素[1～3]，本文就OSAHS和脑血管疾病之间的关系作一综述。

　　1 OSAHS与脑卒中

　　1.1 流行病学：流行病学资料显示，在成年人群中OSAHS的发病率为2～4%。OSAHS的发病存在年龄与性别的差异，国外Young[4]等的流行病学研究证实男女发病率分别达9～15%和4～9%，男女发病率之比约2.4：1，发病率亦随年龄增高而增高。OSAHS是脑卒中的独立危险因素，二者有较高的并发率，OSAHS可在脑卒中之前存在，也可在脑卒中之后发生。其中绝大多数事件类型是OSAHS，约占事件总数的90%。有关脑卒中与OSAHS相关性的第一个大型流行病学调查来自睡眠心脏健康研究中心(SHHS)，Shahar等[1]使用便携式睡眠诊断仪跟踪随访了6424名研究对象，随着OSAHS患者AHI的增加，脑卒中的发病率也逐渐增高。加拿大学者Brodley在OSAHS和脑卒中发病关系的前瞻性评估研究中随访了1038人(4年)和709人(8年)，对研究对象年龄、性别、体块指数、吸烟、及饮酒史进行校正后，计算AHI和脑卒中的相关系数，结果在4年和8年的随访中，分别有13例和11例研究对象发生脑卒中。重度OSAHS者(AHI>30h)的危险性显著高于无OSAHS者(AHI<10h)，4年内发生危险的比值比(OR)为13.4(P=0.005)，8年的OR为21.3(P=0.0002)，且与其它可能影响因素无关。

　　1.2 OSAHS与缺血性脑卒中：OSAHS患者脑卒中的危险度为3.75(95%CI，1.52～7.59)，发生率是非OSAHS患者的10.3倍(95%CI，3.5～30.1)[5]。国外报告OSAHS在短暂性脑缺血发作(TIA)和卒中患者中也普遍存在[2，6]，Noradina等[7]对28例急性缺血性脑卒中患者进行了对照研究，结果发现，在3个月后的缺血性脑卒中患者中，AHI≥5的患者占92.8%，AHI≥10的患者占75.2%，AHI≥15的患者为44.5%，AHI≥20的患者占37.7%。有人也发现卒中患者中77%的男性和64%的女性存在OSAHS，而正常对照组男性仅23%，女性仅14%患OSAHS。有报告发现[8]急性脑卒中和TIA患者中发生OSAHS的比例高达69%～95%，OSAHS与缺血性脑卒中有很高的相关性，OSAHS可并发缺血性脑血管疾病，脑卒中又可诱发SAS.两者形成恶性循环，其原因可能与两者有许多共同的发病因素如，高龄、高血压、肥胖、冠心病、高粘血症、儿茶酚胺分泌增高及烟酒嗜好等。但也有报道，对86例TIA患者的病历进行对照研究，结果并没有发现TIA与OSAS之间有什么密切联系[9]。

　　1.3 OSAHS与出血性脑卒中：有报道[10]28例长期OSAHS患者中有4例并发脑出血，另有人报道11例因长期OSAHS后并发高血压，以后发生了脑出血的病例。

　　2 发病机制

　　2.1 OSAHS的病理生理变化：

　　2.1.1 血气改变：OSAHS患者睡眠时反复出现上气道狭窄或阻塞，表现为打鼾并伴有呼吸暂停和或呼吸浅表，夜间反复发生低氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱。动脉血氧饱和度在呼吸暂停发作时可低于50%,血氧分压(PaO2)明显下降，二氧化碳分压(PaCO2)上升，pH值下降。黄席珍曾对OSAS患者作过血气分析，OSAS患者睡眠前的PaO2为11.9kPa(89.3mmHg)，PaC02为6.9kPa(52.1mmHg)，pH为7.343;患者发生呼吸暂停后Pa02降为5.9kPa(44.3mmHg)、PaCO2上升为11.9kPa(89.3mmHg)，而pH则下降到7.291。

　　2.1.2 脑血流量和颅内压改变：OSAHS患者睡眠时，在NREM期脑血流量减少5%～28%，而在REM睡眠期脑血流量增加4%～41%[5]。有学者用经颅多普勒超声(TCD)检测OSAHS患者，发现睡眠中呼吸暂停初，脑血流速度增快15%，随即减慢23%。Fischer等[11]应用TCD检测OSAHS患者大脑中动脉收缩期速率、舒张期速率及平均速率，发现均明显减低。Meyer等[12]应用吸入132Xe标记单光子发射断层扫描图(SPECT)技术发现，OSAHS患者灰质区的脑血流量明显减少。这种脑血流量减少与呼吸暂停时间和氧饱和度减低的程度相关。反复呼吸暂停和高碳酸血症及其继发的一氧化氮代谢障碍和氧自由基增加等使脑血管的自动调节受损亦继发颅内压增高。临床上OSAHS患者常有晨起头痛、血压升高的症状，PSG检查发现患者头痛及血压升高与发生呼吸暂停的时间及次数呈明显的相关性，也提示OSAHS患者存在颅内压和脑血流量的变化。

　　2.1.3 血液动力学改变：OSAHS患者由于在睡眠时反复出现呼吸暂停可引起全血黏滞度增高，反复慢性缺氧，又可致血管内皮损害，血小板聚集性增高，血流缓慢、受阻，脑血流量减少[13]。

　　2.1.4 神经递质变化：有研究发现，单胺类神经递质能够影响换气功能，乙酞胆碱能增强换气，去甲肾上腺素、多巴胺、5_羟色胺能抑制换气。动物实验表明，r_氨基丁酸(GABA)抑制换气功能，并减弱对C02的换气反应[14]。乙酞胆碱能够诱导REM期睡眠，多巴胺则抑制REM期睡眠，它们的变化可影响睡眠结构。有研究证实儿茶酚胺类神经递质在患者的血浆中和尿中增加，尤其在夜间测量时更为明显，经治疗后其含量可明显下降[15]。OSAHS患者血浆中儿茶酚胺类神经递质增高，反应了其周围交感神经活性的增强，但脑内神经递质变化与OSAHS的发病机制之间的关系尚不清楚。

　　2.2 OSAS并发高血压：大约有50%的OSAHS患者患有高血压病，OSAHS是独立于年龄、肥胖、吸烟等因素的高血压发病原因。OSAHS引起高血压，而高血压又是脑卒中的主要危险因素。由于OSAHS患者睡眠中频繁呼吸暂停造成反复缺氧，刺激内分泌系统释放如血管紧张素、内皮素，它们对血管壁的不断刺激，短期内引起血管频繁的收缩和舒张反应，长期作用则导致慢性血管平滑肌的增生肥厚，引起持续高血压。正常人血压呈明显的昼夜波动，波动曲线类似长柄勺，血压在夜间2：00～3：00处于最低谷，凌晨血压急剧上升，白昼基本上处于相对较高水平，多数人有双峰，下午6：00以后血压呈缓慢下降趋势。高血压患者的血压昼夜波动曲线也与此相似，但OSAHS患者的血压昼夜波动曲线为非勺型，且高血压不易被降压药物所改善，OSAHS患者经鼻气道持续正压通气(n_CPAP)治疗后血压可恢复正常。一些研究认为，血压昼夜节律消失的高血压患者可能更易发生脑卒中。最近的研究发现，血压昼夜节律消失的患者血浆内皮素水平明显升高，可能存在靶器官损害-内皮释放增多-血压昼夜节律消失相互作用的恶性循环，恢复血压的昼夜节律对靶器官损害的逆转和预后具有重要意义。据观察，OSAHS患者多在4年后出现高血压，这是脑卒中和冠心病的重要原因。

　　2.3 OSAHS的自主神经功能：在生理状态睡眠时，NREM中有稳定的自主神经调节，通常以副交感神经活动为主，基础代谢率、心率和血压降低，呼吸加深变慢，瞳孔变小，胃液分泌增加。OSAHS患者在睡眠中，尤其在REM睡眠期，下丘脑_垂体肾上腺轴和交感神经功能异常活跃，血液和尿中的游离皮质激素和儿茶酚胺等代谢产物含量明显增高，其增高的交感神经活性持续至清醒时，并且与血压增高呈正相关，经n_CPAP治疗后交感神经活性可恢复至正常水平。

　　2.4 OSAHS的间歇低氧：OSAHS患者夜间睡眠时反复低氧，睡眠结构紊乱，微觉醒增加导致交感神经活性增高，而交感神经活性增高可引发血压升高，心率和呼吸的频率、幅度有较大波动，脑血流量和脑代谢率增加，颅内压增高，瞳孔扩大，女性外阴充血，男性阴茎勃起。REM睡眠时血液动力学改变和交感神经变化可能是促发缺血性脑血管疾病的重要因素[16，17]。OSAHS患者上气道阻力可10倍甚至数10倍的增加，造成气流中断，呼吸暂停，夜间出现反复低氧与再氧合，OSAHS患者逐渐产生对低氧环境的适应。呼吸中枢对低氧和高碳酸血症的敏感性下降，夜间低氧血症引起脑血管自动调节受损，呼吸暂停发作时，患者脑脊液压力较清醒松弛状态下明显升高，且与呼吸暂停时间呈正相关。

　　2.5 OSAHS与炎症介质：国外报告[18]，OSAHS患者血中CRP水平升高，独立于OSA严重程度，是体内炎症水平的一个标志，同时也是发生心脑血管合并症的危险因素之一。国内王英等研究也证实OSAHS患者血浆中CRP水平升高，纤溶活性降低，且CRP与OSAHS严重程度相关[19]。Harsch等[20]测定了20例肥胖合并OSAHS患者CPAP治疗前2天和治疗2个月血中抵抗素(resistin), IL_6，细胞内黏附分子、CRP，胰岛素敏感指数(ISI)。结果CPAP治疗后抵抗素水平无改变，而ISI显著改善，IL_6，细胞内黏附分子与抵抗素显著相关。治疗后炎性标记物变化与AHI，抵抗素变化显著相关。国内研究认为OSAHS患者血浆细胞因子分泌异常(TNFa、ET1、IL_6水平升高)，可能是夜间反复发生低氧血症和神经内分泌异常所致，并与OSAHS合并心脑血管疾病有关[21]。

　　2.6 其他：OSAHS可导致胸腔负压增加;致缺血性心脏病，出现不同类型的心律失常，可不同程度地影响血流动力学变化，诱发脑卒中的发生。OSAHS可以诱发糖尿病，增加血小板聚集，减少纤维蛋白溶解作用和增加动脉粥样硬化的形成，这些改变与低氧血症继发的一系列反应有关。OSAHS患者好发于肥胖、颈短粗的男性成年人和绝经后妇女，易继发于糖尿病、甲状腺机能减退、肢端肥大症、尿毒症等患者，这些患者及特点本身就存在脑卒中的危险因素。

　　总之，OSAHS与心脑血管疾病的关系密切，但其具体机制还有待于进一步阐明，我们应该对OSAHS患者的早期诊断与治疗予以足够的重视，以减少这些并发症的发生。

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