慢性鼻鼻窦炎病因研究进展

　　作者：顾兆伟，王韫秀 作者单位：中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004

　　【摘要】 慢性鼻鼻窦炎(chronic rhinosinusitis)是常见的慢性疾病之一，多因急性鼻鼻窦炎反复发作未彻底治愈而迁延所致，可单侧发病或单窦发病，以双侧发病或多窦发病常见。虽然过去20年里，对鼻窦炎症进行了大量研究，可是并未能完全揭示慢性鼻鼻窦炎的病因和发病机制，仍有很多争论的地方，目前尚缺乏有效的治疗方法。本文就慢性鼻鼻窦炎的可能病因作一综述，以便针对可能病因对该病进行综合治疗。

　　【关键词】 慢性鼻鼻窦炎;病因;变态反应

　　Research about Etiological Factor of Chronic Rhinosinusitis

　　GU Zhaowei,WANG Wenxiu

　　(The Affiliated Shengjing Hospital of Chinese Medical University,Shenyang,Liaoning 110004,China)

　　Abstract:Chronic rhinosinusitis is one of the common chronic diseases,which is mostly caused by acute rhinosinusitis because of recurrent attacks or uncompletely cured .It usually involes both sides or multiple sinuses ,and it also can occur in one side or one sinus.In the past two decades,there are a lot of researches about sinusal inflammation，but no completely etiology or mechanism of chronic rhinosinusitis revealed,which accompany with a good deal of controversies.So there is a lack of effective treatment methods at present.This article overviews the possible etiological factors of chronic rhinosinusitis ,which aims at giving an integrated treatment of this disease according to these potential causes .

　　Key words:Chronic rhinosinusitis;Etiological factor;Allergy reaction

　　1 感染因素

　　1.1 细菌及病毒感染 长期以来，人们一直认为细菌感染是引起慢性鼻鼻窦炎的重要原因。它们通过其鞭毛、荚膜等自身毒力以及所释放的毒素、胶原酶和蛋白酶侵袭黏膜上皮，趋化炎性细胞、促进前列腺素、组织胺等递质的释放，从而导致了黏膜损伤和炎症的发展。Aral等[1]对31例需要通过鼻窦内镜治疗的慢性鼻窦炎患者进行上颌窦和筛窦吸出物研究，术中打开上颌窦及筛窦，迅速采集样本，用以评估和确认需氧和厌氧菌。结果显示，可以从87%(27例)患者中分离出微生物，其中需氧菌占90.4%，厌氧菌占14.2%,能分离出厌氧菌的样本全部来自于上颌窦吸出物，该实验分离需氧菌共36种，需氧厌氧菌42种，其中最常见的需氧菌是凝固酶阴性葡萄球菌。Nigro等[2]也得相似的结果。Brook等[2]对48例有鼻息肉的慢性上颌窦炎患者鼻窦吸出物进行分析，发现46例(96%)有细菌生长，有需氧菌6例(13%)，单独厌氧菌的有18例(39%)，混合的有22例(48%)。共分离出细菌菌株110种，需氧菌株39种，常见需氧菌是MRSA，微需氧链球菌，流感嗜血杆菌，黏膜炎莫拉菌。厌氧菌株71种,常见的是消化链球菌属、梭形杆菌属等，与慢性额窦炎、筛窦炎、蝶窦炎病原菌基本相似[4]。

　　慢性鼻鼻窦炎常被认为是从急性鼻鼻窦炎衍变而来，虽然急性鼻鼻窦炎的细菌感染和用抗生素的治疗已被广泛接受，然而随着细菌学研究的进展，仍有不少学者对细菌在慢性鼻鼻窦炎发病中的作用提出质疑。Bhattacharyya[5]等对49例患有单侧鼻窦炎患者进行研究，以患者对侧鼻窦做为对照，对患侧和健侧鼻窦的脓性分泌物和组织进行有氧和厌氧菌培养，来确定是否可以从患侧鼻窦分离出来致病细菌。结果发现凝固酶阴性葡萄球菌是从患侧鼻窦分离出来的最普遍细菌，随后是MRSA，与对照组相似。凝固酶阴性葡萄球菌在患侧和健侧分别有46.9%和49.0%的阳性培养率，表明该菌并非致病菌。厌氧菌在患侧和健侧分别有59.1%和55.1%的阳性培养率，表明没有显著差异。患侧和健侧培养的细菌耐药率也没有显著差别。这些结果对细菌作为慢性鼻窦炎病确切病因产生怀疑。

　　慢性鼻窦炎病毒学方面的研究就比较少些，Jang等[6]对39例慢性鼻窦炎患者的鼻洗出液和鼻甲上皮细胞进行研究，在患者的洗出液中并未发现鼻病毒，而在8例(21%)鼻甲上皮细胞中发现了鼻病毒。鼻病毒可能在慢性鼻窦炎发病机制 中起到重要作用。

　　1.2 真菌感染 真菌性鼻窦炎的致病菌以曲霉菌属为主,并以烟曲霉和黄曲霉为常见。曲霉菌是一种条件致病菌,可作为腐生物长期存在于鼻腔和鼻咽、口咽的黏膜上。当机体抵抗力下降或出现局部诱因(慢性炎症、外伤等)时，曲霉菌的生长繁殖有了良好的条件,此时方出现致病力。能造成真菌性鼻窦炎的曲霉菌不下于185种，超过95%的感染由烟曲霉菌、黄曲霉菌和黑曲霉菌造成。单独烟曲霉菌感染可以造成大多数侵袭性和非侵袭性病例，但也有罕见曲霉菌造成鼻窦炎的病例，Shah[7]等在对一位免疫正常的由于多发息肉样肿物造成双侧鼻阻塞的青年女性，行双侧功能性鼻窦内镜息肉切除术后，用标准方法检查样本，玻片培养真菌确定为罕见的构巢曲霉菌。但也有学者对真菌在慢性鼻鼻窦炎的作用提出质疑，Rao等[8]在对31例患有慢性鼻窦炎患者和14例对照受试者进行研究，从受试者中鼻道黏膜获得样本，并对其用聚合酶链反应和常规培养，结果可以从6.5%患慢性鼻窦炎受试者中检测到真菌的存在，对照组没有检测到真菌。在29%有吸入性变态反应、鼻息肉病、哮喘合并的患者中可以检测到真菌的存在。而三者都没有合并的受试者中没有检测到真菌。真菌可能并不涉及大多数慢性鼻鼻窦炎发病机制中。虽然如此，Stergious[9]等对美国和欧洲的医生进行调查，看看他们对慢性鼻窦炎病因真菌学方面的认识和态度时发现，最近71.2%美国和63.8% 欧洲医生强力支持慢性鼻窦炎的真菌病因，另外有 74.9%美国和75.4%欧洲医生赞同真菌是慢性鼻窦炎的一个病因。73.9%美国和44%的欧洲医生相信鼻内抗真菌治疗对手术难治性成人慢性鼻窦炎患者是恰当的。50%美国和25%欧洲医生开鼻内抗真菌处方药，其中50%用两性霉素B。

　　2 窦口鼻道复合体阻塞和解剖异常

　　窦口鼻道复合体(ostiomeatal complex，OMC) 是指以筛漏斗为中心的附近区域,包括筛漏斗、中鼻甲、中鼻道、钩突、筛泡、半月裂孔、前组筛房、额隐窝、上颌窦自然开口等一系列结构，OMC已被认为是上颌窦，前组筛窦，额窦通气和引流的重要区域。窦口的开放有利于黏膜纤毛把接触鼻黏膜的颗粒物质和细菌等清理出去。当窦口太小以至于不能通畅引流时，会使分泌物阻塞，细菌增殖，炎症加重，窦腔通气降低，纤毛功能失调。这种状态的持续会导致慢性鼻鼻窦炎的发生[10]。鼻窦CT扫描常见到鼻和鼻窦解剖变异，如泡状鼻甲,筛泡肥大，中鼻甲反向弯曲，钩突异常，鼻中隔偏曲，这些变异会引起鼻窦通气不畅，黏膜纤毛清除率下降，结果导致鼻窦炎[11]。另一方面，也有报道称这些解剖变异也同样存在正常健康人群中[11，12]。

　　3 黏膜纤毛结构和功能障碍

　　鼻腔黏膜纤毛清除功能的失效会导致鼻腔分泌状态，伴随继发感染，炎症持续状态。动态调节呼吸道纤毛活力对呼吸道上皮适应外界环境的各种刺激具有致关重要的作用。适应性的降低或缺失使鼻腔易于吸入性感染性和有毒性颗粒物质的积聚，导致感染或者炎症的发生。慢性鼻窦炎患者鼻腔纤毛对外界环境刺激的适应性降低[13]。造成纤毛功能障碍可以是由于纤毛超微结构缺陷、缺乏正常活动能力所造成的(原发性纤毛功能障碍)，或继发于呼吸道损伤造成的纤毛功能障碍(继发性纤毛功能障碍)。后者多见于慢性支气管炎、哮喘、重症病毒性肺炎和免疫缺陷等,反复呼吸道感染(如病毒) 所致的细胞毒性和代谢产物(如绿脓杆菌) 对气道上皮的影响以及呼吸道黏膜介导的免疫混合物的损害等均是造成继发性纤毛功能障碍的重要原因。

　　4 变态反应

　　变态反应或感染等其他因素引起的黏膜水肿，可能使鼻窦的引流和通气受阻，从而增加患急性和慢性鼻鼻窦炎的风险[14]。Gutman等[15]在对48例因慢性鼻窦炎而行鼻窦手术的患者进行研究，发现57.4%的患者变应性试验阳性。大多数患者不只对一种变应原敏感。变应性试验阳性患者中92%患者对一种或多种全年性变应原敏感。这类变应原主要是霉菌、粉尘。虽然缺乏确切证据表明变态反应与慢性鼻鼻窦炎有明显的因果联系，但是对同时患有变应性鼻炎和慢性鼻鼻窦炎的患者来说，变态反应是重要因素，应该正确治疗以提高成功治愈慢性鼻鼻窦炎可能性。

　　4.1 免疫缺陷 患有原发性或者继发性免疫缺陷的患者(如，HIV、恶性肿瘤免疫抑制治疗、器官移植等)具有发展成为难治性鼻鼻窦炎的风险。此外，经常可以从有免疫缺陷患者患侧的鼻窦中分离出非典型微生物和真菌。

　　4.2 真菌免疫反应 真菌或者更特异性的真菌蛋白成分能够通过IgE 介导的变态反应机制刺激呼吸道。而且，当易感个体处于高真菌暴露环境中时，气道高反应症状显著增加。遭受真菌变态反应的患者的症状基本相同。IgE 介导的Ⅰ型变态反应和免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应的结合会导致变应性真菌性鼻窦炎的发生。Hafidh等[16]在研究真菌在慢性鼻鼻窦炎病因中的作用时发现真菌可以从健康受试着(70%)和慢性鼻鼻窦炎患者(47%)的鼻黏膜中培养出来，鼻黏膜嗜酸性粒细胞的存在不仅与慢性鼻鼻窦炎有显著联系，而且与真菌成分也有显著联系。

　　5 全身因素

　　慢性鼻鼻窦炎有时并不是以单一疾病存在，而是以全身疾病的一部分表现出来。例如，囊性纤维化，获得性或者先天性免疫缺陷，纤毛运动障碍，丘-施二氏综合征,或者阿司匹林敏感综合征。

　　6 其他因素

　　生活方式相关因素，人口等方面的数据稀少，直到今天也没有确切证据表明这些因素与慢性鼻鼻窦炎的病因学，疾病发展等方面有关[17]。在研究吸烟与慢性鼻窦炎关系中，Lazaro等[18]对170例明确诊断为慢性鼻窦炎和鼻息肉病患者进行研究，以170例没有症状的与之年龄分配相似的受试者为对照组，研究结果提示，131例(77%)患者在儿时或(和)成年时，处于被动吸烟状态，而对照组，有69例(40.6%)受试者有相同情况，并且实验组处于被动吸烟状态的时间明显要比对照组的时间长。实验组与对照组主动吸烟率分别为56例(32.9%)和40例(23.5%)，只有29例(17%)患者既没有吸烟也没有被动吸烟史，而82例(48.2%)对照组受试者有此情况。暴露于被动吸烟状态下，常有上呼吸道黏膜炎性疾病，最终将会导致慢性鼻窦炎和鼻息肉病的发生。然而吸烟并不作为唯一始动因素，遗传易感性在鼻窦炎和鼻息肉病发生中也起到重要作用。

　　综上所述,慢性鼻鼻窦炎的发病是由于感染、窦口鼻道复合体阻塞、黏膜纤毛功能障碍、变态反应、全身及其他因素，单独或相互影响，相互作用,造成了慢性鼻鼻窦炎恶性循环和慢性迁延。针对以上致病因素采用综合治疗可以有效提高慢性鼻鼻窦炎的疗效。现在对慢性鼻鼻窦炎的病因学还有许多地方值得继续探索，随着对慢性鼻-鼻窦炎致病因素的进一步阐明,对慢性鼻鼻窦炎的治疗也将会有更加针对性和有效性的治疗手段。

　　【参考文献】

　　[1] Aral M,Keles E,Kaygusuz I.The microbiology of Ethmoid and Maxillary Sinuses in patients with Chronic Sinusitis[J].Am J Otolaryngol，2003，24(3):1638.

　　[2] Nigro JF,Nigro CE,Marone SA,et al.Microbiology of the maxillary and ethmoid sinuses in patients with chronic rhinosinusitis submitted to functional endoscopic sinus surgery[J].Rev Bras Otorrinolaringol (Engl Ed)，2006，72(2):217222.

　　[3] Brook I，Frazier EH.Bacteriology of chronic maxillary sinusitis associated with nasal polyposis[J].J Med Microbiol，2005，54(Pt 6):595597.

　　[4] Brook I.Bacteriology of acute and chronic ethmoid sinusitis[J].J Clin Microbiol，2005，43(7):34793480.

　　[5] Bhattacharyya N.Bacterial infection in chronic rhinosinusitis: a controlled paired analysis[J].Am J Rhinol，2005，19(6):544548.

　　[6] Jang YJ，Kwon HJ，Park HW,et al.Detection of rhinovirus in turbinate epithelial cells of chronic sinusitis[J].Am J Rhinol，2006，20(6):634636.

　　[7] Shah PD,Deokule JS.Isolation of Aspergillus nidulans from a case of fungal rhinosinusitis: a case report[J].Indian J Pathol Microbiol，2007，50(3):677678.

　　[8] Rao AK,Mathers PH,Ramadan HH.Detection of fungi in the sinus mucosa using polymerase chain reaction[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2006，134(4):581585.

　　[9] Stergious A,Casciano R，Katz L,et al.Fungal Etiology of Chronic Sinusitis: Knowledge and Attitudes Survey in the US and Europe[J].J Allergy Clin Immunol，2007，119(supp1):302.

　　[10] Fokkens W,Lund V,Bachert C,et al.EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps[J].Allergy，2005，60(5):583601.

　　[11] Witterick IJ,Kolenda J.Surgical management of chronic rhinosinusitis[J].Immunol Allergy Clin North Am，2004，24(1):119134.

　　[12] Harar RP,Chadha NK,Rogers G.The role of septal deviation in adult chronic rhinosinusitis:a study of 500 patients[J].Rhinology，2004，42(3):126130.

　　[13] Chen B,Shaari J,Claire SE,et al.Altered sinonasal ciliary dynamics in chronic rhinosinusitis[J].Am J Rhinol，2006，20(3):325329.

　　[14] Bachet C,Vignola AM,Gevaert P,et al.Allergic rhinitis,rhinosinusitis,and asthma:one airway disease[J].Immunol Allergy Clin North Am，2004，24(1):1943.

　　[15] Gutman M,Torres A,Keen KJ,et al.Prevalence of allergy in patients with chronic rhinosinusitis[J].OtolaryngologyHead and Neck Surgery,2004，130(5):545552.

　　[16] Hafidh M，Harney M，Kane R,et al.The role of fungi in the etiology of chronic rhinosinusitis: a prospective study[J].Auris Nasus Larynx，2007，34(2):185189.

　　[17] Chen Y,Dales R,Lin M.The epidemiology of chronic rhinosinusitis in Canadians[J].Laryngoscope，2003，113(7):11991205.

　　[18] Lazaro JM,Stevenson DD.Tobacco Smoke Relation With Chronic Sinusitis And Nasal Polips[J].J Allergy Clin Immunol，2007，119(suppl):104.