缺血性脑卒中与基因多态性相关性研究进展

　　作者：古联 作者单位：广西中医学院第一附属医院神经内科，广西 南宁 530023

　　【关键词】 缺血性脑卒中;载脂蛋白E;基因多态性

　　脑卒中已成为威胁我国人民健康的重大疾病。随着脑血管病分子生物学、遗传学等研究逐渐深入,寻找缺血性脑卒中相关致病基因成为近年研究重点，载脂蛋白E(ApoE)是血浆脂蛋白的重要组成成分，主要由肝脏合成和代谢,具有多种生物学活性,不仅与血脂代谢和动脉粥样硬化密切相关,而且还参与神经细胞的修复和免疫调节。关于ApoE基因多态性与缺血性脑卒中疾病的关系,尚存在争论〔1〕。近年研究发现,ApoE不同基因型对脂质代谢、动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病有影响,同时在脑缺血损伤中亦发挥重要作用,但其具体作用尚不清楚。本文就此方面研究进行简要综述。

　　1 ApoE生物学特点

　　载脂蛋白是从血浆中分离出的一类具有结合及转运脂质功能的特殊蛋白。ApoE是肝细胞和巨噬细胞合成的功能蛋白质〔2〕，主要存在于极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)及CM残基中，也存于βvLDL、高密度脂蛋白(HDL)的亚类中。ApoE是由299个氨基酸组成的单链多肽糖蛋白，分子量为37 kD。人类ApoE存在3种异构体，即ApoE2、ApoE3和ApoE4。ApoE分子有两个结构域存在，羧基末端结构域具有结合脂质功能，氨基末端结构域能与低密度脂蛋白(LDL)受体完全结合。ApoE与LDL受体之间的相互作用对于富含ApoE的脂蛋白清除起着极为重要的作用，富含ApoE的脂蛋白作为配基还可以结合除LDL受体以外的受体，如LDL相关受体蛋白，vLDL受体和蛋白多糖等。

　　ApoE异构体的存在决定于ApoE基因的多态性。ApoE基因位于第19号染色体长臂13.2区(19q13.2)，含有4个外显子和3个内含子，其中外显子4中编码112位半胱氨酸(cysteine，Cys)与158位精氨酸(arginine，Arg)的DNA序列存在多态性。已经发现编码3种异构体有ε2、ε3、ε4三种等位基因，ε3在112位编码Cys，在158位编码Arg，ε2两个位上均为Cys，ε4则两个位上均为Arg。基因多态性导致了人群中存在6种不同的遗传表型，即3种杂合体(E2/3，E3/4，E2/4)和3种纯合体(E2/2，E3/3，E4/4)，其中ε3，E3/3分别是最常见的等位基因和遗传表型。ApoE等位基因频率分布具有年龄、种族和地区差异性。现在比较一致的认识是ε3为野生型基因，ε2和ε4为突变型基因，而后二种等位基因对血脂有重大影响。

　　2 缺血性脑卒中与基因多态性的关系

　　目前关于缺血性脑卒中与基因多态性的研究很多，研究者选择的基因主要有ApoE、FgBβ、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素原(AGT)、一氧化氮合成酶(NOS)、血小板胶原受体整合蛋白α2基因及前凝血酶。李才明等〔3〕研究发现ACE基因DD、TT基因型和T等位基因的缺血性脑卒中的易患因子，ACE基因与MTHFR基因在缺血性脑卒中发病过程中存在协同作用。孙慧等〔4〕研究提示提示β纤维蛋白原455G/A 基因多态性与血浆Fg水平升高有关,A等位基因可能是与缺血性脑卒中发病有关的遗传因素。在中国人中，血小板膜糖蛋白Ia基因转录区寡肽807T等位基因可能是年轻缺血性脑卒中和高危缺血性脑卒中病人的独立危险因素〔5〕。纵观此类研究，多没有提出明确论断缺血性脑卒中与研究基因的相关性，均认为可能存在相关性。缺血性脑卒中与ApoE基因多态性的相关性亦是研究的热点之一。

　　3 缺血性脑卒中与ApoE基因多态性的关系

　　诸多研究表明ApoE基因与缺血性脑卒中的发生有密切关系〔6〕。Kim等〔7〕认为ApoEε4是使缺血性脑血管病复发的一个重要指标。夏昱等〔8〕探讨了110例缺血性脑梗死患者ApoE基因型与60例健康对照者，结果发现脑梗死组ε4等位基因频率高于对照组，因此认为ε4等位基因与脑梗死的发病有关。马飞煜等〔9〕用PCRRFLP技术对对47急性动脉粥样硬化性脑梗死患者(ACI组)、48例腔隙性脑梗死患者、14 例急性栓塞性脑梗死组患者和50例对照ApoE基因多态性进行测定，结果显示ACI组ApoEε4等位基因频率明显高于其他脑卒中亚型及对照组，ApoEε4等位基因与急性动脉粥样硬化性脑梗死发病有关。多项国内外研究〔10～17〕均认为ε4等位基因是缺血性脑卒中的危险因素。另外，也有学者〔13，18，19〕研究均认为，ε3等位基因也可能是缺血性脑卒中的一种保护因素。有研究表明〔20〕，ε2基因增加了患缺血性脑卒中的危险性，但也有研究认为〔21〕它是缺血性脑卒中的保护因素。但是，也有研究认为ApoE等位基因与缺血性脑卒中无关，如周君等〔22〕采用PCRRFLP技术检测72例为缺血性脑卒中患者和68例为健康体格检查者ApoE基因多态性,结果显示两组ApoE基因型频率和等位基因频率无统计学差异,认为ApoE基因多态性与缺血性脑卒中无关。Nakata等〔23〕对缺血性脑卒中患者的检测表明ApoE基因与缺血性脑卒中无关，Kunisto〔24〕

　　、陈卫蓉等〔25〕研究也认为ε4等位基因频率的高低与缺血性脑卒中无明显关系。Apo E有3种异构体E2、E3和E4，研究发现，颈动脉内膜增厚与ApoE基因的表达相关，尤其与ApoE4基因型相关，并且与环境因素(吸烟、高血压等)相互作用增加脑卒中的发生率〔26〕。也有研究认为ApoE4与脑梗死关系密切，是一种遗传易感因子〔27〕。由此可见，有关ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的关系的研究结果尚存在较大争论，这些研究结论之间的差异可能与研究方法、所选病例以及研究人群之间的差异有关。ApoE基因多态性与缺血性脑卒中关系并不确定，有待进一步深入研究。以ApoE基因多态性为手段研究该病有重要临床意义，通过探索不同ApoE亚型对脑梗死的关系，为脑梗死预防及治疗有重要的临床应用价值。

　　ApoE在缺血性脑卒中确切作用机制尚不十分清楚，可能与以下因素有关：① ApoE基因多态性影响血脂、脂蛋白水平从而促进动脉粥样硬化形成;② 通过刺激巨噬细胞、泡沫细胞的形成及作为脂蛋白的结构蛋白直接参与动脉粥样硬化斑块的形成;③ 影响神经细胞损伤后神经支配功能的恢复而导致神经功能障碍，不同表型的ApoE具有不同的效应，ε3可提高神经生长，而ε4降低神经生长;④ 在脑部，ApoE在突触可塑性有关的膜重建过程中发挥着胆固醇和磷脂调动和再配合的作用。因而目前有些学者认为ApoEε4基因携带者对脑血管疾病和痴呆有一种遗传易感性，即其脑组织可能因ApoEε4基因型发生改变而易于受到血管性及变性疾病的影响〔28〕。

　　【参考文献】

　　1 Sudlow C，Martinez Gonzalez NA，Kim J，et al.Does apolipoprotein E genotype influence the risk of ischemic stroke，intracerebral hemorrhage，or subarachnoid hemorrhage systematic review and metaanalyses of 31 studies among 5961 cases and 17,965 controls〔J〕.Stroke，2006;37:36470.

　　2 Lehtimaki T，Dastidar P，Jokela H，et al.Effect of longterm hormone replacement therapy on atherosclerosis progression in postmenopausal women relates to functional apolipoprotein phenotype〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2002;87(9):

　　414753.

　　3 李才明，张 成，卢锡林，等.缺血性脑卒中患者血管紧张素转换酶与 N5，N10亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态的关联性分析〔J〕.中国医学科学院学报，2007;29(3)：35963.

　　4 孙 慧，路方红，田 奇，等.缺血性脑卒中患者β纤维蛋白原455G/A 基因多态性分析〔J〕.山东医药，2003;43(7)：156.

　　5 周 畅,金丽英,杨学伟，等.缺血性脑卒中与血小板膜糖蛋白Ia基因转录区寡肽807多态性的关系〔J〕.齐鲁医学杂志，2004;19(1)：223.

　　6 王 燕.载脂蛋白E多态性及临床意义〔J〕.现代中西医结合杂志,2005;14(16):220911.

　　7 Kim JS,Han SR,Chung SW,et al.The apolipoprotein E epsilon 4 haplotype is a predictor for recurrence in ischemic cerebrovascular disease〔J〕. J Neuro Sci,2003;206(1):317.

　　8 夏 昱，李红乐，王继立.载脂蛋白E多态性与脑梗死及脂类代谢关系的研究〔J〕.中国病理生理杂志,2002;18(7):8269.

　　9 马飞煜,邬 伟,王 凤，等.载脂蛋白 E基因多态性及脂类代谢与缺血性脑卒中亚型关系的研究〔J〕.中华老年心脑血管病杂志,2006;8(8):5136.

　　10 Chowdhury AH，Yokoyama T，Kokubo Y,et al.Apolipoprotein E genetic polymorphism and stroke subtypes in a Bangladeshi hospital based study 〔J〕.J Epidemiol，2001;11(3):1318.

　　11 Kokubo Y，Chowdhury AH，Date C,et al.Age dependent association of apolipoprotein E genotype with stroke subtypes in a Japanese rural population 〔J〕.Stroke，2000;31:1299306.

　　12 Margaglione M，Seripad GC.Prevalence of apolipoprotein E alleles in healthy subjects and survivors of ischemic stroke〔J〕.Stroke，1998;29:399403.

　　13 张 波,张卓伯,刘 洪，等.载脂蛋白 E基因多态性与脑梗塞的关联研究〔J〕.华西医学,2006;21(1):901.

　　14 郭 阳，郭津津，剑 飞，等.载脂蛋白基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系〔J〕.中华神经科杂志，1997;30(2):2369.

　　15 王德生,江 龙,代亚美,等.脑梗塞患者ApoE基因多态性初探〔J〕.中风与神经疾病杂志,1997;14(2):713.

　　16 王景华，宁宪嘉，卢红艳,等.脑梗死与脑出血ApoE基因多态性特点研究〔J〕.中国慢性病预防与控制,2006;14(1):213.

　　17 张 雄,郝洪军,袁锦楣,等.早发性脑梗死与载脂蛋白 E基因多态性〔J〕.脑与神经疾病杂志,2001;9(1):68.

　　18 沈丽华,柯开富,李作汉,等.载脂蛋白 E基因多态性与脑梗死的相关性分析〔J〕.中风与神经疾病杂志,2003;20(4):4457.

　　19 厉永伟,贺 侠,张玲晓,等.载脂蛋白E基因多态性与脑血管病的关系〔J〕.心脑血管病防治,2001;1(3):179.

　　20 Courdee R，Mahieux F，Bailleul S,et al.Prevalence of apolipoprotein E phenolypes in ischemic cerebrovascular disease:a casecontrol study〔J〕. Stroke，1993;24:6614.

　　21 Ferrucci L,Curalnik JM,Pahor M,et al.Apolipoprotein Eε2 allele and risk of stroke in the older population〔J〕.Srtoke,1997;28:24106.

　　22 周 君,于富敏,李晓霞,等.载脂蛋白 E基因多态性与脑梗死的关系〔J〕.中国脑血管病杂志,2006,3(6):2636.

　　23 Nakata Y，Katsuya T，Rakugi H,et al.Polymorphism of angiotensin converting enzyme，angiotensinogen，and apolipoprotein E genes in a Japanese population with cerebrovascular disease〔J〕.Am J Hypertens，1997;10:13915.

　　24 Kunisto J，Mykanen L，Kervinen K,et al.Apolipoprotein E4 phenotype is not an important risk factor for coronar heart disease or stroke in elderly subjects〔J〕.Arterioscleroses Thromb Vas Biol，1995;15：12805.

　　25 陈卫蓉，肖志杰，谭利民，等.载脂蛋白 E基因多态性与老年冠心病和脑梗死的关系〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2005;7(1)：139.

　　26 Morgan L,Humphries SE.The genetics of stroke〔J〕.Curr Opinionipiol,2005;16(1)：1939.

　　27 高海凤,曹亦宾.载脂蛋白E基因多态性与脑血管病及血脂水平易感性的关系〔J〕.中国煤炭工业医学杂志,2006;9()：11501.

　　28 Prince M，Lovestone S，Cervilla J.The association between ApoE and dementia dose not seen to be mediate by vascular factors〔J〕. Neurology，2000;54(2of2):397402.