鼻咽癌患者根治性常规放疗后335例生存分析

作者：蔡传书，张纬建，陈秀英，陈俊伟，刘锋，洪金省    作者单位：福建医科大学 附属第一医院放疗科，福州 350005

【摘要】  目的 总结鼻咽癌患者根治性常规放疗后长期生存情况。 方法 经病理证实为鼻咽癌、行连续根治性常规放疗的初治患者335例，男女比例为2.28∶1，发病中位年龄47岁（15～77岁）；Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳa及Ⅳb期分别占3.9%，19.4%，35.2%，40.0%及1.5%。直线加速器、低熔点铅挡、常规分割外照射，鼻咽原发灶中位剂量72 Gy，每次1.8～2.0 Gy，面颈联合野＋面颈联合缩野＋耳前野三阶段照射。57.0%的患者接受顺铂＋氟尿嘧啶1～2周期的诱导化疗和/或1～5周期的辅助化疗。 结果 随访率92.1%，中位随访时间55月（1～104月）。全组5年总生存率、无进展生存率、无复发生存率、无远处转移生存率、无进展率、区域控制率及无远处转移率分别为71.4%，61.3%，66.2%，65.9%，70.2%，86.6%及79.6%；Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳa及Ⅳb 期患者5年生存率分别为100.0%，86.2%，75.7%，57.4%及7.0%。发生率较高的晚期损伤依次为口干燥症、颈部纤维化、张口受限、听力缺失、龋齿与牙脱落、吞咽困难、声音改变。放射性脑病、后组脑神经损伤的独立影响因素分别为原发灶剂量（P=0.032）、T分期（P=0.015）。 结论 对于原发灶剂量大、T分期较晚者应注意防治放射性脑病。

【关键词】  鼻咽肿瘤； 存活率； 肿瘤分期； 辐射损伤； 放射疗法； 预后

Effects of Radical Conventional Radiotherapy on Nasopharyngeal Carcinoma: Retrospective Analysis of 335 Patients in a Single Institute

　　CAI Chuanshu, ZHANG Weijian, CHEN Xiuying, CHEN Junwei, LIU Feng, HONG Jinsheng

　　Department of Radiation Oncology, The First Affiliated Hospital ，Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

    ABSTRACT:  Objective  To analyze the longterm survival of patients with nasopharyngeal carcinoma who were treated with radical conventional radiotherapy in a single institute.  Methods  335 consecutive patients from Nov.  1999 to Dec.  2004, who were histologically proven suffering from nasopharyngeal carcinoma and treated with radical conventional radiotherapy, were retrospectively analyzed.  These patients were in a male/female ratio of 2.28∶1.  The patients' ages ranged from 19 to 78 years old (median age of 47 years).  Those with StageⅠ,Ⅱ,Ⅲ and Ⅳ (the Fuzhou Staging System, 1992) were 3.9%, 19.4%, 35.2%, 40.0% and 1.5%, respectively.  All patients were given radical external beam irradiation.  Results  The followup rate was 92.1%, with a median followup time of 55 months (1～104 months).  The 5year actual overall survival rate (OS), progression free survival rate (PFS), relapsefree survival rate (RFS), distant metastasisfree survival rate (DMFS), progressionfree rate (PFR), locoregional control rate (LRCR) and distant metastasisfree rate (DMFR) were 71.4%, 61.3%, 66.2%, 65.9%, 70.2%, 86.6% and 79.6%, respectively.  The 5year OS rates were 100.0%, 86.2%, 75.7%, 57.4% and 7.0% for patients with Stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳa and Ⅳb, respectively.  The injuries in advanced stage with high incidence included such radiationrelated complications as xerostomia, fibrosis, trismus, hearing loss, dental caries and mouth extraction, dysphagia, and voice changes in sequence.  The independent prognostic factors for radiation encephalopathy (RE) and radiationinduced lower cranial neuropathy (RILCN) were the total radiation dose to primary site (P=0.032) and the Tstaging (P=0.015).  Conclusions  The effects of radical conventional radiotherapy on NPC in our institute are similar to those present in other centers of the same period.  RE should be prevented and treated in patients given higher dose to primary site and/or of advanced Tstaging.    　　KEY WORDS:  nasopharyngeal neoplasms; survival rate; neoplasm staging; radiation injuries; radiotherapy; prognosis

    鼻咽癌为中国常见的恶性肿瘤，其死亡率居恶性肿瘤第八位[1]。放射治疗是其首选治疗手段，近年来，由于诊疗技术的进步，该病的5年生存率已得到明显提升，已由1970-1980年代的50%提升至近10年的70%左右[27]。笔者单位患者绝大多数来自于高发区的福建省各地，现将其放疗疗效、不良反应及影响因素总结如下，以供参考。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象

　　收集1999年11月-2004年12月经病理证实为鼻咽癌、并连续行根治性常规放疗的初治患者335例，男性233例，女性102例，男女比例2.28∶1，发病中位年龄47岁（15～77岁）。治疗前予全面查体及辅助检查，包括鼻咽部纤维镜、鼻咽部及颈部MRI和/或CT、胸片、腹部B超、全身骨ECT等。采用92福州分期系统[8]，临床情况见表1。

　　1.2 治疗方法

　　入组患者均完整接受根治性放疗，以直线加速器（Primus 3607型，德国西门子公司）行根治性常规放射治疗，鼻咽原发灶（6MV X线）、颈部转移灶及颈部预防区（6MV X线＋9MeV 电子线）照射剂量分别为66～86，60～68及50～56 Gy；低熔点铅挡、常规分割外照射，每次1.8～2.0 Gy。照射技术：面颈联合野＋面颈联合缩野＋耳前野三阶段照射，前两阶段同时予下颈锁骨上切线野，部分患者根据需要后程以鼻前野、耳后野、颅底野等局部推量。57.0%的患者接受中位数1周期（1～2周期）的诱导化疗和/或中位数2周期（1～5周期）的辅助化疗；单纯接受诱导化疗、辅助化疗者分别占其中的36.6%，7.9%，接受诱导＋辅助化疗者占55.5%。Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ各期中接受化疗的比例分别为7.7%，44.1%，68.0%，58.3%。以顺铂为基础加用氟尿嘧啶方案为主化疗。

　　1.3 随访及评价

　　随访时间自放疗开始之日计算。90%患者治疗后1年内随访多于3次，以后每年至少随访1次。随访方式包括门诊、通信、电话随访等。晚期放射损伤应用美国国立癌症研究院不良反应事件通用术语规范CTCAE v3.0评价[9]。放射性脑损伤（radiation encephalopathy,RE）、脑神经损伤分别以MRI影像学表现、神经系统体格检查为诊断依据[10]。

　　1.4 统计学处理

　　应用SSPS 15.0统计软件，采用KaplanMeier法计算累积发生率，Logrank时序检验行单因素分析，Cox比例风险模型做危险度（hazard ratio,HR）计算、多因素分析（纳入和剔除的水准分别为0.05、0.10）。检验水准α＝0.05。

　　2  结 果

　　2.1  随访

　　随访截止日期为2008年11月1日，随访率92.1%，中位随访时间55月（1～104月）。

　　2.2 生存情况

　　全组患者生存见图1。1,3,5年总生存率（overall survival rate,OS）、无进展生存率（progression free survival rate,PFS）、无复发生存率（relapsefree survival rate,RFS）、无远处转移生存率（distant metastasisfree survival,DMFS）、无进展率（progressionfree rate,PFR）、区域控制率（locoregion control rate,LRCR）、无远处转移率（distant metastasisfree rate,DMFR）及相应95%可信区间（confidence interval,CI）见表2。Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳa及Ⅳb期患者5年生存率分别为100.0%,86.2%,75.7%,57.4%及7.0%。表1  335例鼻咽癌患者一般临床资料（略）

　　2.3  失败模式

　　放疗后局部复发37例（11.0%），中位时间24月（7～77月）；放疗后远处转移51例（15.2%），中位时间24月（1～68月），其中以骨、肝、肺转移最为常见，分别占转移部位（器官）的30.1%，22.9%，21.7%。33例（89.2%）的复发病例、49例（96.1%）的远处转移病例发生在放疗后5年内。放疗后单一器官转移者中位生存时间（median survival time,MST）长短依次为骨、肺、肝（表3）。死亡92例（27.5%），其中，死于复发、转移、复发并转移者分别为13例（14.1%），31例（33.7%），4例（4.3%），死于其他原因或死因不详者44例（47.8%）。表2  335例鼻咽癌患者根治性常规放疗后生存指标（略）表3  复发、转移后总生存情况（略）表4  晚期损伤发生情况（略）

　　2.4  晚期放射损伤

　　口干燥症（100%）、颈部纤维化（92.6%）、张口受限（71.0%）、听力缺失（65.0%）、龋齿与牙脱落（39.3%）、吞咽困难（35.9%）、声音改变（26.8%）,详见表4。放射性脑病、脊髓损伤分别为54例（16.1%）、14例（4.2%）。放射性脑神经损伤29例（8.7%），依次为Ⅻ（9例）、Ⅸ及Ⅹ（8例）、Ⅺ与Ⅲ（各4例）、Ⅴ（3例）、Ⅱ（2例）、Ⅶ（1例）对脑神经。

    RE、后组脑神经损伤（RILCN）的中位潜伏期分别为41.5月（11～86月）、41月（10～78月），3年累积发生率8.2%和4.7%，5年累积发生率19.5%和10.5%。对二者进行单因素及多因素分析，发现>70 Gy比≤70 Gy的照射剂量有较高的RE发生率（P=0.003,HR＝2.687,95%CI＝1.384～5.217）；RE、RILCN的独立影响因素分别为鼻咽原发灶剂量（P=0.032，HR＝1.082，95%CI＝1.007～1.164）、T分期（P=0.015，HR＝1.629，95%CI＝1.098～2.416），而与性别、年龄、N分期、化疗、全束或半束照射、颈部纤维化等无关。

　　3 讨 论

    笔者单位鼻咽癌根治性常规放疗后患者的5年总生存率、无进展生存率、区域控制率、无远处转移率等指标与同时期国内不同地区各大肿瘤中心报道的结果相似[46]，提示鼻咽癌根治性放射治疗后的生存情况有其内在规律性。本研究中入组患者治疗失败的主要原因是远处转移和复发，其中位时间均在放疗后2年，且绝大多数发生在5年内，提示放疗后5年内的密切随诊至关重要；而超过10%的复发病例发生在5年之后，则提示长期定期复查的必要性。复发及单一骨、肺转移者，治疗后仍可获得约2～4年的中位生存，提示首次治疗失败后的此类患者，在可耐受的情况下，应予积极处理。

    尽管与文献比较有较接近的5年生存率[46]，但鼻咽癌放疗后各种晚期反应发生率的变异度较大，可能与随访的完整性、准确性有关。笔者单位发生率明显较高的不良反应，主要有张口受限与RE。陈明等的一项针对张口困难的专项研究，入选了352例疗前无颞下窝、颞颌关节侵犯或相关疾病的鼻咽癌患者，详细记录了患者放疗后不同时期张口功能的变化，发现放疗后6月张口困难的发生率趋于稳定，其发生率为58.5%，Ⅲ、Ⅳ级发生率为7.1%[11]，本组资料与之相近。文献报道的RE发生率一般在6%以下[1213]，多为出现临床症状后再进行影像学检查而发现，这样有可能遗漏无症状或症状轻微的患者而低估了其发生率与严重程度[14]。笔者单位强调随诊患者应进行必要的影像学检查（尤其是MRI）且所有患者的检查结果存于医院影像系统（PACS）数据库，随可调阅，大大提高了放射性脑损伤的早期检出率及记录的完整性，故本研究结果应该更接近实际的发生情况。由于脑组织的TD 5/5为60 Gy、TD 50/5为75 Gy（1/3体积），以水平对穿野为主的根治性照射剂量达70 Gy，不可避免地会卷入解剖位置低、前的颞叶而造成其损伤。Lee等认为，随着剂量的递增，颞叶损伤可明显增加，“分割效应”（总剂量与分割剂量的乘积）是其发生的最主要影响因素，每增加1 Gy的照射，RE的风险将增加4.4%（P=0.002）[1516]。本研究的结果为8.2%，与之相近，而>70 Gy者则比66～70 Gy者增加2.7倍的损伤概率，显示根治量之后的推量照射具有较高的RE风险。郭文杰等的临床剂量学研究也指出高剂量照射是影响RE发生的主要因素，并建议通过合理配比颞侧照射野与辅野的剂量比以减少RE发生[17]。    　　本组RILCN 5年累积发生率与文献报道的10.3%近似[18]，也发现了RILCN的发生随生存期延长而增加的规律。本组RILCN的独立影响因素为T分期，可能与分期较晚者原发灶照射范围较大，以致原属较低位置走行的后组脑神经被纳入高剂量照射范围有关。孔琳的研究中也发现，即便是面颈联合野照射，缩野后的耳前野长度≥8 cm，RILCN的发生仍可明显增加（P=0.002），但其报道的另一独立影响因素是N分期，其认为与颈部肿瘤及周围组织放射后纤维化压迫颈动脉鞘区后组脑神经有关[18]。潘建基等则发现吸烟、耳前野加全颈切线野的照射方式、上颈部照射剂量、颈部纤维化和颈部皮肤急性放射毒性是RILCN发生的危险因素，也提示了后组脑神经主要径路上（上颈部）受照剂量与损伤的发生直接相关[19]。    　　尽管目前国内精确放疗发展迅速，常规放疗在未来的一段时间里仍将是鼻咽癌的主流治疗手段。所以，对该病常规放疗的经验总结，仍具有重要的现实意义。当然，要使肿瘤得到更好的控制、正常组织得到更好的保护，必须依靠IMRT、IGRT等先进技术，在进一步提高疗效的同时，也可提升患者的生活品质[2022]。

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