老年轻度认知功能障碍与氧自由基代谢、乙酰胆碱酯酶、血脂及炎性介质的关系

老年轻度认知功能障碍与氧自由基代谢、乙酰胆碱酯酶、血脂及炎性介质的关系作者：李浩    作者单位：00091北京市，中国中医科学院西苑医院    【摘要】  目的 探讨老年轻度认知功能障碍（MCI）与氧自由基代谢、乙酰胆碱酯酶（AchE）、血脂及炎性介质的关系。 方法 分别检测老年MCI组（45例）与健康老年组（45例）记忆力、血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、AchE、血脂及白介素（IL）-1α、IL-6含量，并进行比较和相关分析。结果 与健康老年组比较，MCI组各项记忆分及记忆商明显降低（均Ｐ<0.05）；血清SOD及高密度脂蛋白（HDL）水平显著降低（Ｐ<0.05～0.01），血清MDA、AchE、IL-1α水平及总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及载脂蛋白B（ApoB）水平显著增高 （Ｐ<0.05～0.01）。MCI组血清AchE水平与SOD水平呈负相关（r=-0.82，Ｐ<0.01），与MDA水平呈正相关（r=0.69, Ｐ<0.01）；ApoB水平与TC、LDL水平正相关（r=0.71，0.76,均 Ｐ<0.01）。结论 记忆障碍是老年MCI患者的认知功能损害特点；血清AchE含量增高，可能是导致Ach不足使认知功能下降的原因之一；老年MCI与氧化损伤、炎症反应及脂质代谢紊乱可能有一定相关性。    【关键词】  轻度认知功能障碍 氧自由基 乙酰胆碱酯酶 血脂 白介素    Correlation between  senile mild cognitive impairment and metabolize of oxygen-derived free radicals, acetylcholinesterase, blood lipids and inflammatory mediator LI Hao, WU Min, YAO Ming-jiang,et al.Xiyuan Hospital ,China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China    Abstract：Objective  To study the correlation between senile mild cognitive impairment （MCI） and metabolize of oxygen-derived free radicals, acetylcholinesterase（AchE）, blood lipids and inflammatory mediator.  Methods  Memory,the levels of  superoxide dismutase （SOD）, malondialdehyde （MDA）, AchE, blood lipids, IL-1α and IL-6 of MIC group（45 cases） and elder healthy group（45 controls） were measured, funther compare and correlative analysis were made.Results   Compared with elder healthy group, memory score in each item and memory quotient  in MCI group were significantly lower （allP＜0.05）， the levels of serum SOD and high-density lipoprotein （HDL） were significantly lower （P＜0.05～0.01），but the  levels of MDA, AchE, IL-1α, total cholesterol （TC）, low-density lipoprotein  （LDL） and apolipoprotein B （ApoB ）were significantly higher （P＜0.05～0.01）. In MCI group,the level of serum AchE was negative correlated with levels of serum SOD（r＝-0.82,P＜0.01）,and positively correlated with levels of serum MDA（r＝0.69, P＜0.01），ApoB was positively correlated with TC and LDL（r＝0.71,0.76,all P＜0.01）.Conclusions  Hypomnesis is the characteristic of cognitive impairment in senile MCI patient. Increasing  contents of serum AchE leaded  Ach deficiently may be one of the  reasons of cognitive function reducing. It maybe have some correlations between senile MCI with the oxidation impairment, inflammatory reaction and disorder of lipid metabolize.    Key words：mild cognitive impairment； oxygen-derived free radicals； acetylcholinesterase；  blood lipids；  interleukin    正常老化、轻度认知功能障碍（MCI）与痴呆为老年人群中一系列不同阶段的认知功能状态，学术界已共识MCI患者为Alzheimer病（AD）的高危人群［1］。通过对MCI患者相关生物学指标的检测，筛选AD高危人群及预防和延迟AD的发生发展具有重要的临床价值。本研究通过检测与氧自由基代谢相关的超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA），反映胆碱能神经系统的乙酰胆碱酯酶（AchE）、血脂以及炎性介质等，探讨其与MCI发病的相关性。1  对象与方法　　1.1  对象 　（1）MCI组：45例,系2004年7月～2006年12月对北京市和河南郑州市退休的近1300名老年人员筛查中符合Petersen等［2］提出的MCI诊断标准者，即① 患者、家属或其他知情人提供的记忆力减退主诉；② Blessed日常行为量表评分＜4分；③ Hachinski缺血指数量表评分＜4分；④ 简易精神状态检查（MMSE）评分24～27分；⑤ 与年龄不相符的记忆缺陷:临床记忆量表（CMS）评分低于正常值1.5标准差；⑥ 除外痴呆或导致脑功能紊乱的躯体和精神疾病。其中，男20例，女25例；年龄60～78岁，平均（64.4±3.1）岁；平均受教育（11.4±2.7）年。（2）健康老年组：45人，为同期参加筛选人员中认知、记忆、生活和社会功能均正常、MMSE评分28～30分、志愿接受相关血液检测者，男24人，女21人；年龄60～76岁，平均（63.9±5.1）岁；平均受教育（11.3±3.1）年。两组的年龄、性别及受教育情况均具有可比性。　　1.2  方法　　1.2.1  记忆能力测试 　　测试于筛查日上午8～11点进行，安静房间内主试和受试者相对而坐，确保受试者情绪正常主动配合。采用CMS甲套包括指向记忆、联想学习、图像自由记忆、图形再认、人像特点联系回忆5项，总分为记忆商。　　1.2.2  血清SOD、MDA、AchE、IL-1α及IL-6水平检测  　　取受试者清晨空腹静脉血8 ml，其中5 ml以2000 r/min离心10 min，取血清分装5份，置-20℃冷冻保存批量检测。SOD、MDA 及AchE测定采用化学比色法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供；IL-1α、IL-6测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，试剂盒为美国R&D公司提供；操作按说明书要求进行。　　1.2.3  血脂及载脂蛋白（Apo）水平测定 　　另外3 ml血采用7600型（日立）全自动生化分析仪分别测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、ApoA1及ApoB；试剂盒为日本第一化学株式会社产品。　　1.2.4  统计学方法 　　应用SAS 6.12软件，数据用均数±标准差（x±s）表示，包括正态性检验、数据方差齐性检验、t检验、Spearman相关分析等。2  结  果　　2.1  两组CMS得分的比较 　　见表1。 MCI组各项记忆指标及记忆商较健康老年组明显降低（均Ｐ<0.01）。表1  两组CMS测验结果的比较（略）注：与健康老年组比较*Ｐ<0.01　　2.2  两组血清SOD、MDA、AchE及IL-1α、IL-6水平的比较 　　见表2。与健康老年组相比，MCI组血清SOD含量明显降低，MDA、AchE及IL-1α含量显著增高（Ｐ<0.05～0.01）；IL-6含量差异无统计学意义。MCI组AchE水平与SOD水平负相关（r=-0.82，Ｐ<0.01），与MDA水平正相关（r=0.69,Ｐ<0.01）；与IL-1α和IL-6不相关。表2  两组血清SOD、MDA、AchE及IL-1α、IL-6水平比较（略）注：与健康老年组比较*Ｐ<0.05,△Ｐ<0.01　　2.3  两组血脂、Apo水平比较 　　见表3。与健康老年组相比，MCI组TC、LDL及ApoB水平明显增高（Ｐ<0.05～0.01）；HDL水平明显降低（Ｐ<0.05）。MCI组ApoB含量与TC和LDL水平呈正相关（r=0.71，0.76,均Ｐ<0.01）；与HDL、ApoA1不相关；健康老年组ApoB含量与LDL水平呈正相关（r=0.258,Ｐ<0.05）。表3  两组血脂、Apo水平比较（略）注：与健康老年组比较*Ｐ<0.05,△Ｐ<0.013  讨  论    MCI是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种临床状态，以记忆障碍为主要表现，而其他认知功能相对保留。MCI的3个常见类型［2］为遗忘型MCI、多个认知领域轻度损害、单一的非记忆认知领域损害，其中遗忘型MCI患者每年约10%～15%、每6年约80%发展为AD。本研究采纳的MCI诊断适合于AD早期、临床前诊断或治疗干预的研究。结果发现MCI患者的指向记忆、联想学习、图像自由记忆、图形再认、人像特点联系回忆及记忆商明显低于健康老年组；与Petersen等［3］报道一致。    有研究［4,5］表明，炎性介质及氧化损伤在AD发病机制中起重要作用。氧自由基对细胞成分的脂质过氧化，导致生物膜结构和功能破坏、蛋白质降解与断裂、酶活性变化；DNA链断裂和碱基修饰导致基因突变或细胞死亡；Mecocci 的研究［6］证实MCI及AD患者因自身存在的抗氧化缺陷。MDA水平反映了机体细胞受自由基攻击的严重程度。SOD是体内清除超氧阴离子的关键酶，其活性间接体现清除氧自由基的能力，超氧阴离子浓度过高，体内SOD会消耗过多而降低，引起神经细胞代谢紊乱、变性坏死而导致认知功能损害。Fukui等［7］水迷宫试验表明，氧化损伤的大鼠学习记忆能力明显降低；衰老过程中神经末梢乙酰胆碱（Ach）释放减少，硫代巴比妥酸反应物（TBARS）含量在海马、皮质及其突触膜处明显增多。动物实验［8］亦表明，抗氧化剂治疗能逆转老年大鼠记忆障碍。本研究显示MCI组血SOD含量明显降低，MDA含量明显增高；氧化损害与MCI密切相关，抗氧化损伤不失为MCI的预防与治疗途径之一。    　　人在衰老过程及AD的发展过程中伴有记忆减退，并且是MCI的主要特征。有研究［9］证实中枢胆碱能系统功能对记忆功能的影响有重要意义。AchE主要的生理功能为快速水解神经传递介质Ach，中止胆碱能突触中的脉冲传递，直接参与神经功能调节、肌肉运动、思维、记忆等生理功能，其活力变化可间接反映Ach的代谢情况。本研究发现MCI组血清AchE含量增高，可能是Ach含量不足而使认知功能下降的主要原因之一；同时， AchE水平与SOD水平降低及MDA水平增高相关，推测氧化损伤与中枢胆碱能系统功能与MCI发病有密切的关系。流行病学和临床调查［10］发现，AD患者脑脊液和血清炎性介质如IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-β的含量明显增高，具有抗炎作用的细胞因子IL-1α表达量降低，表明AD患者脑内存在炎症反应。本研究发现MCI组血清IL-1α水平明显增高，推测MCI与神经系统炎症学说可能有关；但尚待流行病学及临床大样本研究证实。    血脂代谢紊乱是老年常见的问题之一，血脂异常与MCI的相关性尚无明确定论，但脂质代谢与心脑血管疾病关系密切，血管性因素能够增加痴呆的危险。流行病学研究［11］显示，血清TG、LDL、脂蛋白（a）增高与动脉粥样硬化的发病呈正相关，而HDL增高则对血管有保护作用，与动脉粥样硬化呈负相关。有研究［12］表明，LDL水平或LDL/HDL比值过高，AD患病危险性增加；对绝经期老年妇女认知功能的研究显示［13，14］， LDL和TG水平升高与认知功能损害有关。本研究结果示MCI患者血TC、LDL水平明显增高，而HDL水平明显降低，与上述研究结果基本相吻合。ApoA1是ApoA家族中含量最多的成员，是HDL的主要蛋白质，其血清水平代表HDL的水平，具有清除平滑肌细胞内TC及抑制内膜脂质沉积作用；ApoB主要代表LDL水平，与LDL水平呈正相关，具有加速巨噬细胞内TC的酯化作用，促进LDL在动脉管壁内沉积及动脉粥样硬化的发生发展。本研究结果显示，MCI组血ApoB水平明显高于健康老年组，并与TC、LDL水平正相关。提示血脂质代谢紊乱与老年MCI的发病有一定关系，改善血脂代谢有益于MCI的防治。但是否将血脂异常作为MCI预防策略中的重要预测性指标，还有待进一步的研究。【参考文献】　［1］王鲁宁. 老年人轻度认知功能障碍的研究进展［J］. 中华老年医学杂志， 2005，24：6.　［2］Petersen RC, Doody A, Kurz R, et al. 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