持续性多巴胺能刺激治疗帕金森病的研究进展

持续性多巴胺能刺激治疗帕金森病的研究进展作者：冯涛 王拥军    作者单位：100050首都医科大学附属北京天坛医院    【关键词】  多巴胺能    随着上世纪60年代后期左旋多巴开始被用于帕金森病（PD）的治疗，多巴胺替代治疗已经成为改善PD症状最有效的方法；但是长期左旋多巴治疗伴随着运动并发症的发展也成为PD治疗面临的难题。大量证据提示PD患者左旋多巴相关的运动并发症与非生理的、不持续的或者脉冲样纹状体多巴胺受体的刺激有关［1］。1998年Chase等［1］提出通过作用时间长的多巴胺能药物从理论上提供持续性多巴胺能刺激（CDS）可以预防和逆转运动并发症的概念和理论。迄今已经有多种实现CDS的方法应用于临床并获得肯定的疗效［2］。1  PD运动并发症的主要原因    PD患者多巴胺能神经元病变导致其末梢缓冲血浆左旋多巴浓度波动的能力出现障碍，纹状体多巴胺的浓度越来越依赖于外周左旋多巴的浓度，与半衰期相关的血浆左旋多巴浓度的变化对纹状体多巴胺受体产生脉冲样刺激，从而诱发运动波动和异动症［2］。    在1甲基4苯基1，2，3，6四氯吡啶（MPTP）致病猴模型可以观察到半衰期对于异动症的作用。短半衰期的多巴胺能药物快速诱导出严重的异动症，而长半衰期的多巴胺能药物则产生轻度的或无异动症［3］。间断注射阿朴吗啡等短半衰期多巴胺受体激动剂可诱导出异动症，而持续给药则不产生类似结果。显示同样的多巴胺能药物是否诱导异动症取决于其给药方式是脉冲样还是持续性［4］。    对纹状体多巴胺能神经元脉冲样刺激可以诱发这些神经元产生与异动症相关的分子和神经生理学改变。对多巴胺失神经的动物模型研究［2］显示短半衰期多巴胺能药物诱发的异动症与一些基因的表达改变有关，包括前脑啡肽原、前强啡肽原、cFos、 JunB、Cdk5、ERK1/2、DARP32和细胞周期D1信号蛋白等。在PD患者的尸检材料中也发现类似的改变，出现左旋多巴诱导异动症的患者与服用左旋多巴但无异动症的患者以及正常对照比较，其前脑啡肽原表达明显增高。而当短半衰期的药物在持续给药时则没有发现这些基因表达的改变以及异动症的出现［5］。脉冲样给予多巴胺能药物也影响基底节神经元的放电模式。在MPTP猴以及PD患者均可见放电数量和时程以及放电频率的改变。脉冲样的左旋多巴给药改变苍白球外侧部与内侧部放电频率的比值，没有充分消除同步放电，破坏了长时程抑制和纹状体的可塑性［6］。这些研究提示非生理性间断或者脉冲样左旋多巴替代治疗诱导了多巴胺失神经基底节进一步破坏，从而导致运动波动和异动症。2  CDS疗法的概念    基于脉冲样或非持续性多巴胺能刺激可能是导致左旋多巴相关并发症的重要原因，有学者提出了CDS治疗的概念，并在基础和临床研究中得到验证。CDS即通过作用时间长的多巴胺能药物或者改进多巴胺能药物的给药模式从理论上提供更加持续的多巴胺受体刺激。药物代谢动力学研究［2］提示：持续左旋多巴给药的疗效与其能保持左旋多巴血药浓度稳定高于最低有效阈值有关。因此，CDS概念的核心是优化多巴胺能的药物代谢动力学，从而达到以下目的：恢复黑质致密带多巴胺能神经元持续的张力性放电，使纹状体多巴胺保持在基本稳定的浓度，纹状体多巴胺受体的持续激活等。3  CDS的疗效    3.1  减少潜在的PD运动并发症  对于MPTP灵长类模型的研究［7］提示一些多巴受体激动剂延迟异动症发生的作用依赖于其半衰期，因为这种延迟异动症的作用只见于长半衰期多巴受体激动剂（如溴隐亭、卡麦角林和罗匹尼罗），而不见于短半衰期的多巴受体激动剂。这种现象不只与D2受体刺激有关，因为短半衰期的D1受体选择性激动剂也可以诱导异动，而长半衰期D1受体选择性激动剂则不诱发异动症。    前瞻性双盲临床研究［8］显示起始治疗即用长半衰期多巴受体激动剂比标准左旋多巴制剂显著减少诱发运动并发症的危险，这一结果显示CDS减少潜在左旋多巴相关运动并发症的重要性。由于左旋多巴是抗PD作用最强的药物，研究者期望通过延长其半衰期降低其诱发并发症的可能性。首次用药的PD狨猴模型规律服用左旋多巴和恩他卡朋（每日4次）比单用左旋多巴可以减少异动症发生的几率。一个前瞻性、多中心、双盲研究比较随机分配到接受左旋多巴加恩他卡朋治疗或者单独服用左旋多巴治疗后发生运动并发症风险的研究［2］（STRIDEPD研究）正在进行中。    3.2  改善已出现的PD运动并发症  已有研究显示CDS可以逆转已经出现的PD运动并发症。一项长期研究［9］中，46例PD患者接受6～72个月持续性皮下注射麦角乙脲（一种可溶性短半衰期多巴受体激动剂）的治疗后，运动波动和异动症显著改善。另一项前瞻性研究［10］中，40例进展期PD患者随机分为持续性麦角乙脲皮下注射组或常规口服左旋多巴组，结果麦角乙脲组患者比常规口服左旋多巴组关期和异动症显著减少，4年后随访疗效依然维持。持续性阿朴吗啡皮下或者静脉注射也使已经出现的PD关期减少、运动波动减轻。    持续性左旋多巴给药也可以减少运动并发症的频率和严重程度。对于出现运动波动的PD患者持续的左旋多巴静脉注射（每天24 h，7～12 d）逐渐减少运动波动，而且单一剂量左旋多巴的疗效延长、治疗窗增宽、开关现象减少［11］。对于出现严重运动并发症的PD患者给予白天持续空肠灌注左旋多巴甲酯；6个月后患者白天的关期显著减少，异动评分改善，而且未产生耐受性［12］。    3.3  可能逆转基底节可塑性改变  与长期间断多巴胺能刺激相关的中枢药效学改变的基础是基底节环路的可塑性改变，这种改变经过CDS治疗后在某种程度上也可以被逆转。不可预测的开关现象在CDS治疗的初期改善不明显，但长期CDS后则减轻。在左旋多巴持续灌注的研究［12］中，运动波动的改善迅速出现，但异动症的改善数周后才出现，反映了基底节环路的可塑性改变的可逆性现象。    由于持续性阿朴吗啡或者麦角乙脲给药对于异动症的疗效似乎在治疗数月后才出现，推测长期脉冲样多巴胺能刺激诱发的可塑性改变被CDS所逆转［10，13］。对12例患者的前瞻性开放研究，在持续性日间阿朴吗啡给药前和治疗6个月后分别用阿朴吗啡和左旋多巴激发异动症，结果没有降低抗PD峰效应。不仅延长使用持续性阿朴吗啡注射的CDS显著减少运动并发症，而且在随访研究中发现，治疗6个月后的异动症水平显著降低，提示逆转基底节环路可塑性改变的可能。当突然从CDS回到间断性药物治疗后，患者没有立即回到严重运动波动的基线水平，一个相对平滑的运动反应至少维持数天。提示长期CDS可能已经逆转了基底节可塑性改变［13］。4  实现CDS的方式    实现CDS的方式包括左旋多巴和多巴胺受体激动剂两大类。左旋多巴类包括：⑴静脉或肠内（十二指肠/空肠）输注左旋多巴；⑵复方多巴+儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂（恩他卡朋/托卡朋）；⑶复方多巴+单胺氧化酶（MAO）B抑制剂。多巴胺受体激动剂类包括：长半衰期多巴受体激动剂口服；短半衰期多巴受体激动剂（主要是阿朴吗啡和麦角乙脲）持续皮下注射；罗替戈汀经皮持续给药。    这些CDS方式各有其特点。静脉或肠内输注左旋多巴是一种经典的CDS方式，可产生稳定的左旋多巴血浆浓度以及相应稳定的运动表现，对于严重运动波动疗效显著；但该方法操作困难，并发症较多，需反复调整输注管位置，依从性差，至今未广泛应用。复方多巴与COMT抑制剂（恩他卡朋/托卡朋）联用可以延长左旋多巴半衰期，增加其超过阈值的时间，减少血药浓度的波动；而且应用方便，易被患者接受。复方多巴与MAOB抑制剂联用从理论上可以稳定脑组织内多巴胺浓度，但目前缺乏相应的基础和应用研究资料。长半衰期多巴受体激动剂口服是应用时间较长也较为广泛的CDS方式，这些多巴受体激动剂比左旋多巴的半衰期长，以一种脉冲性更小的方式刺激多巴受体，一般通过滴定法来完成药物优化。研究显示这种方法可以预防左旋多巴相关运动并发症的发生，也可以减轻已经发生的左旋多巴相关运动并发症。阿朴吗啡和麦角乙脲皮下注射方法：（1）阿朴吗啡皮下注射泵：虽然半衰期短，但同样通过调节给药的模式可以实现，由于阿朴吗啡可对D1受体产生作用，因此这种CDS实现方式的结果与左旋多巴的灌注类似，是惟一可以与左旋多巴抗PD疗效接近的多巴受体激动剂；虽然效果显著，但局部给药不良反应多，尤其是局部皮肤反应可影响阿朴吗啡的吸收，从而造成疗效的衰退，而且费用昂贵，不易被早期、中期患者接受。（2）麦角乙脲皮下持续输注：这种药物半衰期短，但皮下持续注射后血药浓度稳定，突出的缺点是精神症状较多。罗替戈汀经皮给药是一种采用皮肤贴剂实现CDS的方式，可以24 h持续给药，方便且依从性好。初步研究［2］显示这种贴剂疗效肯定，特别是对于PD相关运动并发症的疗效显著。由于这种给药方式容易被处于PD各个临床阶段的患者接受，因此有助于预防和治疗PD的运动并发症，临床应用前景比较广泛。    各种CDS方式可以减轻、改善甚至逆转左旋多巴诱导的运动并发症，但这些方法的依从性较低。对于持续性空肠灌注、静脉输注或者皮下注射泵的方式，医师的操作和调整困难，常合并注射部位的并发症。这类药物如阿朴吗啡、麦角乙脲和左旋多巴甲酯在许多国家都不常见。口服长半衰期多巴受体激动剂虽然对早期PD患者可以预防、延迟运动并发症的出现，也可以改善中晚期PD患者已经出现的运动并发症，但是通常对中晚期患者改善症状的疗效不够充分，需要加服左旋多巴类制剂。采用口服左旋多巴实现CDS的方法效果更肯定，适用范围更广，也可以提高患者接受治疗的依从性［14］。传统的方式是左旋多巴多次重复给药或者应用左旋多巴的控释片。但是药代动力学研究显示：左旋多巴重复给药即使每小时1次也不能避免低于有效阈值的左旋多巴血浆谷浓度。研究［15］也显示左旋多巴控释片吸收不稳定，症状控制不能预测；双盲对照研究中没有显示控释片比标准片的优势。一种能模拟左旋多巴输注的药物代谢动力学的口服左旋多巴的方法可能是一种好的选择。为了实现这个目标，Olanow等［2］提出联用左旋多巴标准片和外周COMT抑制剂（将半衰期从90 min延长到>3 h）。当联用左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋，每3 h给药1次，将避免左旋多巴和卡比多巴标准片联用时出现的低左旋多巴谷浓度，并获得与持续左旋多巴输注方式类似的药物代谢动力学曲线，获得比左旋多巴和卡比多巴联用方式更为CDS，继而降低运动并发症的发生，改善运动并发症。MPTP致PD的猴模型中已经显示左旋多巴和恩他卡朋联用（3 h给药1次）显著改善异动症。当联用恩他卡朋间隔6 h给药时，则不能实现CDS［16］。与其他实现CDS的方式比较，联用复方多巴和恩他卡朋等COMT抑制剂以一定剂量和间隔重复口服给药，可以从药物代谢动力学方法模拟左旋多巴持续输注的效果，是一种简单、实用、疗效肯定的CDS方法。5  关于CDS的争论    5.1  CDS是生理性的？  经典的理论认为稳定的多巴胺能神经元的放电速率能够稳定纹状体细胞外的多巴胺浓度，从而产生CDS；但是除了多巴胺能神经元放电速率，放电模式和突触前易化以及多巴胺释放的抑制也能影响细胞外多巴胺的浓度。即使黑质多巴胺能神经元的放电速率是稳定的，纹状体多巴胺浓度也可能变化。在人类质子发射断层扫描（PET）研究中，应用雷氯必利（RACLO）作为内源性多巴胺释放测定指标，显示进行重复性运动或者视频游戏的单肢对侧纹状体的局灶性多巴胺释放增加，提示纹状体细胞外多巴胺浓度随着活动而变化，CDS可能不完全是正常的生理状态，即使模拟实现了CDS，但仍可能无法恢复基底节环路的正常功能［17］。    5.2  CDS是否导致对多巴胺能药物的耐受性？  动物实验［17］显示24 h持续给予多巴胺能药物可能导致耐受性。在24 h持续输注左旋多巴治疗的患者也有类似的结果，并且伴有严重幻觉等精神问题。CDS可诱发耐受性或者称为脱敏，以及运动反应的逐渐减退。临床对策是只在苏醒时间给予持续输注，结果表明可以避免耐受性或者严重的精神问题。6  对于CDS治疗PD的共识和展望    CDS的核心是优化左旋多巴的药物代谢动力学，从而有助于预防和延迟PD相关运动并发症的发生，改善已经出现的运动并发症。基于动物模型的研究以及临床研究均显示CDS的疗效肯定而持续。迄今有多种实现CDS的方式，这些方式各有其利弊及不同的适应证。联合复方多巴加COMT抑制剂口服是一种实用方便的实现CDS方法，合理的剂量和间隔时间可以实现与左旋多巴持续性输注类似的药物代谢动力学结果，临床应用前景广阔。【参考文献】  ［1］Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. 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