超前镇痛的研究进展

[关键词]超前镇痛; 研究进展

超前镇痛的概念提出已经好多年了，许多临床研究已证明合理的超前镇痛将会减少患者术后疼痛,促进康复[1]。但这种方法真正用于临床却很少，现将超前镇痛的研究进展作一综述，现报告如下。

1超前镇痛的概念

早在1913年Crile等就提出了超前镇痛的概念,采用全身麻醉前行局部阻滞的麻醉方式,即在疼痛出现之前就进行预防性治疗,旨在手术创伤前阻断疼痛传递通路,从而降低术后死亡率。1983 年Woolf 和1988年Wall 也强调超前镇痛预防术后疼痛的重要性[2]。超前镇痛是一种阻止外周损伤冲动向中枢传递的一种镇痛方法。就是指在伤害性刺激发生前给予镇痛治疗，防止中枢敏感化发生，从而减轻伤害后疼痛。

2超前镇痛的机制

疼痛分为：①生理性疼痛:呈一过性,是机体的一种保护性机制;②病理性疼痛:又分为炎性疼痛和神经病理性疼痛,前者由外周组织损伤引起，后者为神经系统损伤所致。当机体对伤害性刺激敏感性发生改变后Aδ和C纤维异常兴奋,阈下刺激即可产生疼痛称为外周敏化。中枢敏化是指脊髓神经元的兴奋性发生改变后，Aδ纤维传入的低阈值刺激即可引起疼痛,伤害性刺激可引起外周和中枢敏化并持续整个损伤过程[3]。

3疼痛的传导途径

外周器官通过特定的感受器感受周围环境信息并传递给CNS。不同组织的感受器分布密度不同。有些感受器只对某一种刺激敏感,而相当一部分感受器对两种或两种以上的刺激敏感。伤害性刺激作用于痛觉感受器后，产生的冲动沿Aδ和C类神经纤维传导至CNS。在感觉形成过程中有4个独立的步骤:传感、传递、整合和调控每一步骤都可能是疼痛治疗的潜在靶标[4]。

3.1传感：伤害性感受器在感受了伤害性刺激,如物理、化学、热刺激时产生神经冲动,此过程称为传感。伤害感受器是Aδ和C类神经元的外周部分,它们在形态学上是游离神经末梢，其细胞体位于脊髓后角。Mendell将伤害感受器按功能分为[5]:①广动力范围型(WDR)神经元,感受外周有害及无害刺激;②高阈伤害特异性(HT)神经元,仅能感受有害刺激;③低阈伤害特异性(LT)神经元,仅能感受无害刺激。当机体的痛觉感受器受到伤害性刺激后，则Aδ和C类神经纤维产生强烈的持续性反应。

3.2传递：伤害性感受器感受到伤害性刺激时产生神经冲动,经Aδ和C纤维传递至脊髓后角。神经纤维在laminae板层转换。初级疼痛神经细胞释放许多神经递质,如谷氨酸、P物质、胆囊收缩素、一氧化氮、抑制性氨基酸如内源性γ、生长抑素等。CGRP与P物质一起释放,可增加神经兴奋性。P物质可以明显増强兴奋性氨基酸诱发的脊髓背角痛敏神经元的反应[6]。去极化导致钙流入突触后神经元，从而使神经元兴奋性提高，使神经细胞持久的兴奋。脊髓后角反复的伤害性刺激可导致Ⅰ、Ⅲ层表达c-fos蛋白的神经元数量显著增加,后者可能与疼痛记忆有关。

3.3整合：次级传入神经元轴突伸向高级神经中枢。多数上行神经纤维在脊髓后角灰质的Ⅳ～Ⅶ板层中交换后，在脊髓丘脑束前经前联合交叉到对侧上升。脊髓丘脑束中神经元多数为WDR或HT神经元,经脑桥、延髓、中脑终止于丘脑的特定区域。传入的信息再经丘脑传至感觉皮质区。脊髓丘脑束还发出分支至网状结构,传至此区的冲动主要与疼痛的辨别及产生情绪反应有关[7]。故整合是皮质和边缘系统的加工。

3.4调控：20世纪初，Sherrington提出了脑在处理传入感觉信息过程中兴奋性和抑制性神经元交互作用的重要性[8]。目前认为,传出途径也对传入的痛觉信息有调控作用,包括：①大脑皮层的调控：皮层的感觉区可选择性抑制伤害性刺激的投射效应，在慢性疼痛中尤为显著。②间脑的调控：位于皮质下的许多核团对疼痛有显著的调制作用。③脑干的调控：其调控纤维主要是中央灰质、中缝大核的纤维和巨细胞核的纤维。④脊髓的调控：主要集中在脊髓的后角。⑤闸门控制学说：闸门学说是疼痛研究的一大进展，由于研究主要限于实验性范围，还有待更加深入的研究。传出途径也可通过在外周或脊髓后角释放神经递质或激活抑制途径而调控痛觉信息传导。GABA和氨基乙酸是作用于脊髓后角的两种重要的抑制性神经递质。阻断脊髓GABA 或氨基乙酸可消除对NMDA受体的抑制,导致痛觉过敏。这种抑制作用的缺乏是导致神经源性疼痛的原因之一。但若是外周性炎性反应,则会产生相反的结果。由于脊髓GABA受体在不同环境中的敏感性不同,故能对疼痛的信息起调控作用。

4痛觉中枢敏化的分子机制

4.1外周敏化：伤害性刺激信息由不同的外周初级传入纤维传导,激活有髓鞘传入纤维Aδ伤害性感受器介导刺痛(第一痛)或无髓鞘传入纤维C伤害性感受器介导灼痛(第二痛),导致H+、K+、组胺、三磷酸腺苷和乙酰胆碱等物质从受损的组织中释放出来。花生四烯酸途径活化后使前列腺素类和白三烯释放增多、组胺引起神经肽和前列腺素释放、免疫细胞进一步释放白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素和神经细胞生长因子,它们共同作用是增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感。炎性反应因子引起痛觉感受器敏化、神经源性水肿、受损组织以及周围组织痛觉过敏就是外周敏化。

4.2中枢敏化：脊髓背角是痛觉信息的“海关”，脊髓背角的浅层中有十几种受体存在，包括速激肽NK1、NK2和N K3受体等,阿片μ、δ、κ受体,α2肾上腺素能受体,还集中了数十种神经递质或调质如组胺、脑啡肽、神经紧张素、5-HT、胆囊收缩素等。伤害性刺激信息到达脊髓背角时,会引起兴奋性氨基酸(EAAs)等物质释放。EAAs与NMDA和非NMDA受体结合,使背角痛敏神经元易化，触发谷氨酸和P物质同时释放。P物质与分布在脊髓背角I层神经元的NK1受体结合，NK1受体的激活使Ca2+大量内流,引起脊髓背角神经元突触后膜产生缓慢去极化,从而解除Mg2+离子对NMDA受体的阻滞作用，由于许多NMDA受体不断地激活，产生膜去极化的募集，使神经元兴奋性提高、可塑性改变，最终诱发敏感反应的发生,脊髓背角对伤害性刺激导致的神经元兴奋性增强即中枢敏化[9]。

5超前镇痛的临床应用

疼痛从外周传至中枢是一个复杂的过程,有赖于兴奋性系统和抑制性系统的平衡。为防止外周和中枢敏化,可通过阻断痛觉传导过程中一个或几个步骤的途径来实现,即利用各种方法(口服非甾体类抗炎药或阿片类药物、外周局部麻醉药浸润、神经阻滞、硬膜外或鞘膜内阻滞、术后患者自控镇痛)在痛觉传导的各个过程进行干预，预防外周或中枢神经敏感化，达到超前镇痛的目的。具体方法有以下几种：

5.1局部浸润：术前施行局部神经阻滞能阻断伤害性刺激传入中枢神经系统,从而防止中枢敏化。另外局部麻醉药具有起效快、安全范围较大、抗炎性反应作用，并由此产生良好的镇痛效果。Nguyen给开颅手术患者行布比卡因局部浸润,发现48 h内术后疼痛较对照组显著减轻[10]。

5.2神经阻滞：Moiniche等对20多个多中心临床研究应用外周神经阻滞行超前镇痛结果进行综合分析,结论是外周神经阻滞确实可减轻术后疼痛,但不能肯定是否有超前镇痛作用[11]。

5.3非甾体类抗炎药：非甾体类抗炎药通过抑制外周环氧化酶(COX)活性,减少前列腺素的合成而产生镇痛作用。使用该类药可以减少手术创伤引起的炎性反应介质的释放,减轻神经源性水肿,进而达到超前镇痛的目的 。Yamashita等发现给脊柱融合术患者术前氟比洛芬,不仅术后吗啡用量较安慰剂组显著减少,而且镇痛效果也较术后应用氟比洛芬酯强[12]。

5.4阿片类药物：阿片类药物与中枢神经系统内的阿片受体结合，减少了突触前递质的释放，并使脊髓背角神经元突触后膜超极化,从而阻止脊髓背角神经元兴奋的传入所引起的去极化，从而产生镇痛作用。Bao等发现背根神经节上阿片受体的活动可使兴奋性神经肽类释放增多[13],提前阻断这些阿片受体可达到超前镇痛目的。可以于围术期通过各种途径实现超前镇痛。

5.5N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂：NMDA受体是兴奋型氨基酸( EAAs)的受体,参与多种有害性刺激的传递,在组织损伤引起的病理性疼痛过程中起重要作用。当伤害性刺激传入脊髓背角时会引起EAAs大量释放,后者与NMDA受体结合后引起神经元兴奋性增高，导致中枢敏化，继而产生并延长术后疼痛。Kwok等将135例全身麻醉下腹腔镜手术患者分为三组[14]:试验组手术切皮前静脉注射氯胺酮0115 mg/kg行超前镇痛，结果发现手术切皮前给予小剂量氯胺酮可减少术后镇痛药量并延长给药间隔时间，而且没有血流动力学或精神异常等方面的不良反应。

5.6其他药物：有研究表明可乐定通过影响神经生长因子的产生和摄取降低外周痛敏状态,发挥超前镇痛作用。加巴喷丁属抗癫痫类药物,目前也用于神经病理性疼痛的治疗。它不仅有对抗痛觉异常作用,而且有抑制损伤后周围神经异位放电、脊髓中枢敏化作用。最新研究证实,给臂丛神经损伤手术患者术前2 h口服加巴喷丁800 mg,可显著减轻术后疼痛[15]。

5.7联合镇痛：研究发现任何单一方法进行超前镇痛均未能得到满意的结果,原因在于：①非甾体类抗炎药本身不足以阻断所有的伤害性感觉;②局部麻醉药的应用有最大剂量，皮下注射时无法覆盖整个手术区域;③术前单次使用镇痛剂不能维持其效果至手术结束;④硬膜外麻醉本身无法阻断手术区域所有的神经支配。目前认为联合镇痛是一种较为有效的镇痛方法[16]。联合镇痛的方法即将两种或两种以上的药物或方法联合用于超前镇痛，以达到相互之间的互补和协同作用,获得最佳镇痛效果和减少不良反应。

6小结

超前镇痛是在有害刺激作用于机体之前采取一定的措施,防止中枢或周围神经敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的，以求取得完全的、长时间的、多模式的覆盖术前、术中、术后的镇痛手段。超前镇痛的关键是有效地预防疼痛处理过程中的病理生理改变,最根本的原则就是在疼痛发作之前给予预防性镇痛处理，而不是在疼痛发作之后再对抗疼痛。最佳方法是针对疼痛传导途径中的不同位点,运用不同的药物,采用多种方法联合治疗,产生协同效应,并减少不良反应。随着研究的深入进行,合理有效的超前镇痛将会减少患者术后疼痛,促进康复，此方法值得在临床上推广使用。

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