高同型半胱氨酸血症与颅内外血管狭窄的相关性研究

高同型半胱氨酸血症与颅内外血管狭窄的相关性研究作者：庄爱霞    作者单位：222023江苏连云港市第二人民医院神经内科    【摘要】  目的 探讨缺血性脑血管病患者高同型半胱氨酸（Hcy）血症与颅内外血管狭窄的关系。方法应用全自动生化分析仪，用循环酶法检测405例缺血性脑血管病患者血清Hcy水平，同时检测血清叶酸、维生素B12水平，应用经颅多普勒(TCD)检测所有患者的颅内血管，应用双功能彩色多普勒检测颅外血管。根据检测结果将颈内动脉（ICA）分为：正常、轻度狭窄（＜50%）、中度狭窄（50％～69％）、重度狭窄（70％～99％）、闭塞；大脑中动脉(MCA)分为：正常、中度狭窄（50％～69％）、重度狭窄（70％～95％）、极度狭窄（＞95％）。结果 有颅内外血管狭窄组血清Hcy水平显著高于无颅内外血管狭窄组(P<0.01)，血清叶酸水平显著低于无颅内外血管狭窄组（P<0.05）,血清维生素B12水平两组间差异无统计学意义(P>0.05)；ICA、MCA不同程度狭窄患者间血清Hcy水平差异有统计学意义(均P<0.01)，血清叶酸水平差异有统计学意义（均P<0.05），维生素B12水平差异无统计学意义（均P>0.05）；Hcy水平与ICA、MCA狭窄程度呈正相关（r=0.356 ，P<0.01；r=0.345 ，P<0.01）；血清叶酸水平与ICA、MCA狭窄程度呈负相关（r=-0.272 ，P<0.05；r=-0.265，P<0.05）。结论 高Hcy血症与颅内外血管狭窄程度密切相关，高Hcy血症可能是缺血性脑血管病新的危险因素。    【关键词】  动脉粥样硬化 同型半胱氨酸 叶酸 维生素 B12    Study of relationship between hyperhomocysteinemia and intracranial and extracranial vascular stenosis  ZHUANG Aixia,LIU Hua, JIANG Yulong,et al. Department of Neurology,the Second Hospital of Lianyungang, Lianyungang 222023,China    Abstract：Objective  To study the relationship between hyperhomocysteinemia and intracranial and extracranial vascular stenosis in patients with ischemic cerebrovascular disease.Methods  405 patients with ischemic cerebrovascular disease were chosen to detect their serum homocysteine(Hcy) concentrations using automatic biochemical analyzer by enzymatic cycle detection,and the levels of serum folate and  Vitamin B12 were detected .The intracranial vascular were detected by Transcranial Doppler, and the extracranial vascular were detected by Color Doppler. The internal carotid arteries(ICA) were classified as  normal, mild stenosis(＜50%), moderate stenosis （50％～69％）, severe stenosis (70%～99%) and occlusion.The middle cerebral arteries (MCA) were classified as normal, mild stenosis (50%～69%), severe stenosis(70%～95%),extreme stenosis (>95%). Results  Mean serum Hcy concentrations were significantly higher in patients with stenosis of intracranial or (and) extracranial vascular than that  in the patients with no arterial stenosis (P<0.01).The serum folate concentrations were significantly lower in patients with stenosis of intracranial or (and) extracranial artery than that  in the patients with no vascular stenosis (P<0.05).There was no significant difference in the concentrations of serum VitaminB12 between the two groups(P>0.05). The serum Hcy concentrations were different significantly in patients with different severities of the ICA stenosis and the MCA stenosis (all P<0.01). The serum folate concentrations were different significantly in patients with different severities of the ICA stenosis and the MCA stenosis (all P<0.05).But the serum Vitamin B12 concentrations was no significant difference in patients with different severities of vasculare  stenosis(all P>0.05). The serum Hcy concentrations were positive correlation with severities of the ICA stenosis and the MCA stenosis（r=0.356, P<0.01, r=0.345 , P<0.01）,while the  serum folate was negative correlation with degree of the ICA stenosis and the MCA stenosis(r=-0.272 , P<0.05, r= -0.265 , P<0.05). Conclusion  Hyperhomocysteinemia is closely correlative with degree of the intracranial and extracranial vascular stenosis and  hyperhomocysteinemia may be a new risk factor for ischemic cerebrovascular disease.      Key words：arteriosclerosis; homocysteine; folate; Vitamin B12    近年研究［１］发现高同型半胱氨酸（Hcy）血症是动脉粥样硬化的独立危险因素。本研究应用血管超声技术检测缺血性脑血管病患者颅内外血管，同时检测血清Hcy、 叶酸、维生素B12 水平，探讨血清Hcy、叶酸、维生素B12水平与颅内外血管狭窄的相关性。1  对象与方法    1.1  对象  系2005年8月～2007年4月我院神经内科诊治的缺血性脑血管病患者405例，其中脑梗死346例，短暂性脑缺血发作59例。男217例，女188例；年龄49～79岁，平均（65.7±7.9）岁；病程1 h～5 d，平均(12.5±9.6)h。均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或（和）MRI证实。除外心脏瓣膜病或心律失常可能引起的脑栓塞患者，并排除心、肺、肝、肾功能衰竭和癌症患者，以及甲状腺功能亢进或减退、贫血、消化道疾患，服用维生素B12 、维生素B6和叶酸的患者。    1.2  方法    1.2.1  血清Hcy、叶酸、维生素B12 测定  患者于入院次日晨空腹抽取肘静脉血5～6 ml，分装2只试管中，30 min内送检，Hcy测定用北京九强公司提供的试剂盒，采用循环酶法用BEKMAN COULTER CX9PRO全自动生化分析仪当日测定；叶酸、维生素B12 测定采用BECKMAN公司Access全自动微粒子化学发光免疫分析系统及公司提供的配套试剂盒当日测定。    1.2.2  颅内外血管检查  （1）颅内血管检测：采用NEUROGUARD（美国）经颅多普勒超声仪，观察颅内血管的血流速度、血流频谱、血流方向、频谱内部分布、频峰形态、血流声频以及血管搏动指数。诊断标准根据高山发［2］大脑中动脉（MCA）狭窄程度分为：正常；中度狭窄:血管狭窄50％～69％，收缩期血流速度140～180 cm/s,频窗充填，低调杂音；重度狭窄：血管狭窄70％～95％，收缩期血流速度＞180 cm/s，低调高强度杂音；极度狭窄：血管狭窄＞95％，收缩期血流速度＞300 cm/s或上界不清，高调高强度杂音。同时检测颅内其他血管有无狭窄。（2）颅外血管检测：颅外动脉使用惠普SONOS4500彩色多普勒超声诊断仪检测，探头频率11 MHz。颈内动脉（ICA）狭窄的观察指标及诊断标准：内径(D)；内膜中膜厚度（IMT）：指血管管腔内膜界面的前缘到中膜外膜界面前缘的垂直距离，IMT增厚CCA或ICA后壁的最大IMT≥1.0 mm或分叉部后壁的最大IMT＞1.0 mm；斑块，观察其大小、形态及回声特点；管腔狭窄百分比，计算公式（D-d）/D×100％，式中D和d分别为原管腔直径和狭窄处剩余管腔直径；收缩期峰值流速（PSV）；舒张期末流速（EDV）。ICA狭窄严重程度根据2002年美国放射学会超声分会确定ICA局部狭窄分级标准［3］分为：正常、轻度狭窄（<50％）、中度狭窄（50％～69％）、重度狭窄（70％～99％）、闭塞。同时检测其他颅外动脉有无狭窄。若发现动脉狭窄>70％的患者，进行血管造影或（和）MRA检查证实。若双侧ICA、MCA均狭窄者，分析统计时考虑狭窄严重一侧，若同一血管内存在多处斑块或狭窄，分析时仅考虑狭窄最严重的部位。    1.2.3  统计学方法  计量资料用均数±标准差(±s)表示。有颅内外血管狭窄组与无血管狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较采用u检验； ICA、MCA 不同程度狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较采用方差分析；ICA、MCA狭窄程度与血清Hcy、叶酸、维生素B12水平相关性采用直线回归相关性分析。2  结  果    2.1  有无颅内外血管狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较  见表1。本组405例中无颅内外血管狭窄108例，有颅内外血管狭窄297例。有颅内外血管狭窄组Hcy水平显著高于无血管狭窄组（P<0.01），叶酸水平显著低于无血管狭窄组(P<0.05)，维生素B12水平较无血管狭窄组虽有降低，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。表1  有血管狭窄组与无血管狭窄组间血清Hcy、 叶酸、维生素B12水平比较注：与无血管狭窄组比较*P<0.01，△P<0.05    2.2  ICA不同程度狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较  见表2。本组405例患者中ICA正常表2  ICA不同程度狭窄组间血清Hcy、叶酸、 维生素B12水平比较 注：ICA不同程度狭窄组间Hcy水平比较P<0.01；叶酸水平比较P<0.05    121例，轻度狭窄186例，中度狭窄63例，重度狭窄12例，闭塞23例.不同程度ICA狭窄组间血清Hcy水平及叶酸水平差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)，且狭窄程度愈重、差异愈显著。维生素B12水平差异无统计学意义(P>0.05)。    2.3  MCA不同程度狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较  见表3。本组405例患者中，发现双侧MCA均正常276例，中度狭窄89例，重度狭窄23例，极度狭窄17例。MCA不同程度狭窄组间血清Hcy水平及血清叶酸水平差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05）；且狭窄程度愈重、差异愈显著。 血清维生素B12水平差异无统计学意义（P>0.05）。 表3  MCA不同程度狭窄组间血清Hcy、叶酸、维生素B12水平比较注：MCA不同程度狭窄组间Hcy水平比较P<0.01；叶酸水平比较P<0.05    2.4  ICA、MCA 狭窄与血清Hcy、叶酸、维生素B12水平的相关性  血清Hcy水平与ICA狭窄程度呈正相关（r=0.356，P<0.01）；血清叶酸水平与ICA狭窄程度呈负相关（r=-0.272，P<0.05）；随着ICA狭窄程度加重，血清维生素B12水平呈下降趋势，但无统计学意义（r=-0.081，P>0.05）。血清Hcy水平与MCA狭窄程度呈显著正相关（r=0.345，P<0.01）；血清叶酸水平与MCA狭窄程度呈负相关（r=-0.265，P<0.05）；随着MCA狭窄程度加重，维生素B12水平呈下降趋势，但无统计学意义（r=-0.073，P>0.05）。3  讨  论    自1976年Wilchen等［3］发现高Hcy与少年动脉粥样硬化有关，并首次提出高Hcy是动脉粥样硬化的独立危险因素以来，许多研究［4-6］表明高Hcy与脑血管病存在相关性。本研究结果发现：有颅内外血管狭窄组血清Hcy 水平显著高于无颅内外血管狭窄组（P<0.01），血清叶酸水平显著低于无颅内外血管狭窄组(P<0.05)，两组间维生素B12水平差异无统计学意义。不同程度ICA、MCA狭窄组间血清Hcy水平差异有统计学意义(均P<0.01)；不同程度ICA、MCA狭窄组间血清叶酸水平差异亦有统计学意义(均P<0.05)；但血清维生素B12水平差异无统计学意义。血清Hcy水平与ICA、MCA狭窄程度呈正相关（均P<0.01）；血清叶酸水平与ICA、MCA狭窄程度呈负相关（均P<0.05）；随着ICA、MCA狭窄程度加重，血清维生素B12水平呈下降趋势，但无统计学意义（P>0.05）。朱立华等［7］对74例老人血清Hcy、叶酸及维生素B12研究发现，随着颈动脉粥样硬化狭窄程度的加重，血清Hcy水平随之升高(P<0.05)，血清叶酸、维生素B12水平降低，差异有统计学意义。与本研究结果基本一致。本研究结果显示缺血性脑血管病患者中高Hcy与颅内外血管狭窄有显著相关性，叶酸、维生素B12并非为颅内外血管狭窄独立危险因素，它的降低可能通过影响Hcy的代谢而促进动脉粥样硬化形成和发展。因此高Hcy可能是缺血性脑血管病的独立危险因素。    尽管多项研究［7，8］表明，血浆Hcy浓度的增高与颈动脉粥样硬化有关，但Hcy促进动脉粥样硬化的具体机制尚未明确。许多体外及动物实验表明，Hcy导致动脉粥样硬化可能与其引起内皮功能障碍和促进平滑肌增殖、破坏机体凝血和纤溶的平衡、影响脂质代谢有关。Chen等［9］在对猪冠状动脉和颈动脉的观察中发现，Hcy能显著降低内皮依赖性血管舒张反应和一氧化氮合酶（NOS）的免疫活性，并导致明显的内皮损伤。说明在高Hcy状态下，可能是Hcy引起了内皮功能障碍和损伤。Tyagi［10］发现Hcy可与血管平滑肌细胞的Hcy氧化－还原受体结合，影响平滑肌细胞周围组织的氧化－还原状态，刺激血管平滑肌细胞增殖。Harpel 等［11］发现 Hcy可破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态。在脂质代谢方面，Liao等［12］ 发现Hcy能加强低密度脂蛋白（LDL）的自身氧化，而氧化的LDL能影响一氧化氮（NO）的合成和凝血酶调节蛋白的活性 ，从而导致内皮功能的进一步受损。    血清Hcy水平受遗传与环境因素共同影响，对Hcy水平影响较大的为胱硫醚合成酶、甲基转移酶和5，10亚甲基四氢叶酸还原酶这3种关键酶，以及叶酸、维生素B12、维生素B6等辅因子。Riggs等［13］研究发现，血清叶酸、维生素B12水平与血清Hcy水平呈负相关，增加B族维生素的摄入可降低Hcy水平。黄延焱等［14］研究也发现血清Hcy水平与叶酸、维生素B12 水平呈负相关，干预治疗后，治疗组患者血清Hcy水平均有所下降。本组资料亦显示随着血清Hcy水平升高，叶酸、维生素B12水平呈下降趋势，尤其叶酸下降明显。对高Hcy患者予B族维生素干预治疗可降低Hcy水平，但是否能减缓脑血管动脉粥样硬化的进展尚有待进一步研究。【参考文献】［1］李红伟，李焰生.同型半胱氨酸与神经系统疾病的研究进展［Ｊ］.临床神经病学杂志,2006,19:474.［2］高山，黄家星.经颅多普勒超声（TCD）的诊断技术与临床应用［M］.第1版.北京：中国协和医科大学出版社，2004. 54.［3］ Andrei V，Alexandrov. 脑血管超声与卒中防治［M］.第1版.北京：人民卫生出版社，2006. 91.［4］Wilcken DE, Wilcken B.The pathogenesis of coronary artery disease;a possible role for methionine metabolisem［J］. 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