面神经缺损修复的进展

作者：杨美丰 综述，张荣明 审校    作者单位：辽宁医学院附属第一医院整形外科，辽宁 锦州121000

【摘要】  　　面神经因其解剖结构易受到各种因素影响而缺损。其传统修复方法是以自体神经移植修复，虽然其效果较好，但因其来源而受限。目前，研究者们已经找到一些不同的材料来桥接修复面神经缺损，如同种异体神经、人工神经等，但这些修复方法仍有其自身的局限性，有待进一步研究和探讨。本文是对周围性面神经缺损的各种修复方法的研究进展作一总结。

【关键词】  面神经缺损 神经移植 自体神经 同种异体神经 人工材料

　　The Research Progress in Terms of Repairing the Facial Nerve Defect

　　YANG  Meifeng，ZHANG Rongming    　　（Plastic Surgery, the First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University,Jinzhou 121000 China）

　　Abstract: Because of its anatomic structure, the facial nerve can be easily affected by different kinds of factors, which will cause defect of the facial nerve. The traditional method of repairing the facial nerve defect is by way of autologous nerve transplantation repairing, whose effect is comparatively good. However, this method is limited due to the sources of autologous nerve. At present, the researchers have found many different materials for bridging and repairing the facial nerve defect, such as allogeneic nerve and artificial nerve, ect. However, these methods still have their limitations and need further study and approach．This article is a summary of research progress about the different repairing methods of peripheral facial nerve defect.     　　Key words：facial nerve defect; nerve transplantation; autologous nerve；allogeneic never;artificial material

　　面神经是含有运动神经纤维和感觉神经纤维的混合神经，并以运动功能为主。它由颅内发出后经内听道、颞骨，出茎乳孔并穿过腮腺，最后支配所有面部表情肌，因而是人体内走行路线最为曲折且穿经骨管最长的一条颅神经，因而易受到各种因素影响而缺损。其缺损后立即直接缝合神经的断端是最好的修复方法。但由于外伤、医源性损伤等原因致一段神经缺失时,则必须采用神经桥接移植手术和其他特殊手段来加以修复。传统的方法是用自体神经桥接移植术,常能取得较好的效果。但自体神经移植来源一般较困难,因而限制了这种术式的广泛应用。目前，学者们通过不断的探索,找到了一些不同的桥接物(神经纤维组织桥接物、非神经纤维组织桥接物、人工合成材料)来完成［1-3］上述缺损的修复。本文就其进展作一简单综述。    　　1  自体神经移植术    　　自体神经移植是各种面神经损伤修复术中效果最好的治疗方法，人们发掘了许多面神经移植的供体，临床应用也取得了较满意的结果。常用的神经移植供体有：耳大神经、低位颈皮神经、颈横神经、腓肠神经等。在众多的神经移植体中，有学者认为采用同侧耳大神经移植有手术在同一切口，取材方便，神经直径相近等优点，因而最好。研究证实，血管化神经移植较单纯的神经移植更优越，因为丰富的血供能给再生神经纤维提供优良的生长环境，利于亲和因子的逆向扩散及生物活性的维持，能显著提高轴浆运输的速度，进而提高神经纤维再生的速度。相反，缺乏血供可能导致再生神经干中心性或节段性坏死。自体神经移植术的缺点在于移植体的来源较困难,并有供区神经瘤形成和运动、感觉障碍等并发症,所以不是最理想的桥接移植方法。    　　2  同种异体神经修复    　　为弥补自体神经移植来源有限和给患者造成新的损伤的不足，人们开始应用异体神经和异种神经移植修复周围神经缺损。但单纯应用异体神经或异种神经进行神经移植会因为免疫排斥反应而导致移植体结构破坏，基底膜管塌陷、纤维化，使得再生轴突无法通过而致移植失败。因此，要解决上述问题，有必要先确定神经纤维中各成分的抗原性，明确引起免疫排斥反应的主要因素，这方面目前尚存争议。大多数学者认为神经纤维组织的抗原性主要存在于活性雪旺细胞，该细胞具有抗原递呈功能，通过产生TNF-α、IL-I、IL-12、IFN-Y等细胞因子而激发免疫排斥反应［4］。研究者尝试采用冷冻、冻干、放疗、乙醇浸泡、预溃变、化学消化等方法来降低供体神经的抗原性，但没有发现一种十分理想的方法。有学者采用冷冻法来保存异体周围神经后，雪旺细胞仍可保留活性，而细胞间粘附分子—1(ICAM—1)和主要组织相容复合体—II(MHC—II)表达明显降低，周围神经组织的抗原性亦明显降低，因而认为来源于雪旺细胞的ICAM—1和MHC—II是周围神经移植体的主要抗原物质，在移植排斥反应中起主要作用，冷冻法通过降低ICAM—1和MHC—II的表达来降低神经移植体的抗原性［5］。研究表明，在不用免疫抑制剂的情况下，超低温冻存的同种异体神经修复神经缺损的效果明显优于新鲜的同种异体神经，但不及自体神经移植［6］，而经预溃变处理的周围神经组织抗原性无明显降低，冻干法和大剂量放疗虽能降低抗原性，但因对移植体结构损害大，神经再生差［7］。用70%乙醇浸泡异体神经组织8 小时，可灭活移植体中的高抗原性的细胞成分，而神经基底膜管完整无损，为再生轴突提供了定向通道，神经再生和功能恢复良好［8］。应用胎儿同种异体神经移植已有成功的报道。研究认为，胎儿缺乏成熟的免疫机制，异体胎儿周围神经组织只产生轻度免疫反应，能够存活并产生与自体神经移植相似的结果［9］。近来有研究应用化学消化剂处理同种异体神经及异种神经，清除雪旺细胞、髓鞘及崩解碎片，保留神经基膜，形成去细胞神经基膜支架，行去细胞神经移植，从而极大地降低了移植体的抗原性和排斥反应，获得了与自体神经移植相似的结果［10-13］。这种去细胞神经移植可为神经再生中的细胞成分、粘附分子、或生长因子提供适宜的支架结构，支持轴突再生和功能支配，修复2 cm或更长距离的缺损［12］241-248。应用免疫抑制剂抑制宿主对移植体的排斥反应，可使异体或异种神经移植体的活性雪旺细胞数增多，纤维细胞数减少，促进轴突再生［14］，宿主雪旺细胞亦可迁移入异体神经移植体，诱导轴突再生，并在再生轴突外形成髓鞘［14］。近来有研究发现，异体移植修复短距离神经缺损(7～8 mm)，宿主的免疫排斥反应不足以阻止神经再生［15］。异体或异种神经移植法虽然取得了一定的效果，但这类研究仍处于动物实验的研究阶段，尚难以应用于临床。    　　3  面神经与其他颅神经吻合术    　　对于面神经损伤位置较高，如颅内损伤或乳突区病变累及面神经，而面神经远段良好的患者，可采取面神经远侧端与其他邻近颅神经相吻合。Drobnik 1896 年最早应用副面神经吻合治疗面瘫 ,以后陆续有采用膈神经、舌咽神经、舌下神经的神经转移术。但总的来说，此类手术由于在神经吻合术后,面部肌肉运动是与颅神经原支配肌肉的运动相伴随的,而且是一种粗大的、混合的、大块性质的运动,与患者内心所想要表达的情感不一致，所以现在已较少应用。跨面神经移植术是由Scaramella 1970 年首先报道,是使用长段的神经移植，一端与健侧面神经分支的中枢端缝合，移植神经经皮下隧道到达患侧，使移植神经另一端与患侧面神经的远心端吻合在一起，通过面神经轴突再生恢复患侧表情肌功能。通常可供移植的神经最常用的是腓肠神经［16］、前臂内、外侧皮神经［17］，另外还有桡神经、股内、外侧皮神经、耳大神经和颈丛的皮支等。切取神经的长度比实际缺损长15%左右，术中应彻底切除两断端及周围的瘢痕组织，以造成具有良好血供的局部组织床，确保移植神经的成活。跨面神经移植术的优点在于：患侧表情肌接受来自健侧的再造神经纤维支配，与健侧表情肌连动，面部表情比较自然，患侧表情肌的运动与健侧协调，表情有整体性，而且手术不造成其他功能障碍。但本术式不适用于面部表情肌明显萎缩的陈旧性面瘫患者［18］。    　　4  人工神经修复    　　人工神经是运用组织工程学的基本原理和方法，根据神经再生的生物学特性，以具有良好生物相容性的载体物质与有活性细胞(schwann细胞等)结合而成的具有特定三维结构和生物活性的复合体，用于桥接神经断端，达到引导和促进神经再生的目的。目前，人工神经的种类包括：

　　4.1  自体非神经组织    　　自体非神经纤维组织桥接物来源广泛,动脉、静脉、羊膜管、肌键管、筋膜管、硬脊膜、骨骼肌等桥接物都被使用来作替代物，使用这些生物移植体的主要理论依据是它们都含有基底膜，与Schwann细胞底膜相似，为Schwann细胞迁入提供了有利环境，而Schwann细胞的迁入是轴突长入移植体的先决条件;同时基底膜中内含粘连蛋白、纤维连结蛋白和胶原，这些成分也都能促进轴突生长。目前此类研究以静脉和肌肉研究较多。自体静脉桥接支架的优点是:数量丰富,易于取材,供区损害小,壁薄营养物质易渗透,也利于神经趋化物质发挥作用。其组织结构与神经外膜相似，血管内皮细胞基底膜又似神经基底膜,神经断端与静脉套接能避免疤痕侵入,有利于神经再生。L iang［19］认为自体静脉桥接物对<3 cm的周围神经缺损能起到有效的管道作用,并以此作为调节神经再生的细胞和分子环境的通道,引导神经再生纤维的生长。White等［20］研究结果显示:静脉桥接物桥接周围神经效果不及自体神经移植而优于肌肉、肌键及硅橡胶。但由于单纯静脉桥接物缺乏促神经再生的活性因子,桥接较长的缺损时易于塌陷,有学者在静脉管内用填塞少量骨骼肌纤维的方法来避免管壁的塌陷。一些学者尝试用自体静脉复合神经膜细胞来修复长达6 cm 的外周神经的缺损，获得成功。骨骼肌的基底膜亦在组织学上类似周围神经，可为再生神经提供有效的接触引导。去除肌浆的肌纤维基底膜对轴突生长和运动终板再生有明显的促进作用。骨骼肌的取材部位广泛、规格随意，且局部的切取并不会造成骨骼肌功能上的明显损害。用来修复神经缺损的冻融肌制作简单，将采集的骨骼肌用铝箔包裹，置于液氮冰冻，达热平衡后取出，室温下无菌生理盐水中解冻，修整至所需大小，即可用于移植。吻合技术简单，且冻融肌为变性组织，勿需考虑血供，对吻合床血运要求不高。因此，在难以获取合适的供体神经以及行面神经颅内段修复时，其优越性更为突出。随着技术的进一步完善，冻融肌自体移植修复面神经缺损的长度已经超越5 cm 限制。尽管如此，但我们也要清醒的认识到，单纯的变性骨胳肌桥接物尚有血循环不良、易形成瘢痕、缺乏生物活性因子和雪旺氏细胞、再生神经中心或节段易坏死等问题需要解决。

　　4.2  非生物降解材料    　　硅胶作为最早用于人体的人工合成材料，在周围神经损伤修复上也较早地引起人们的关注。20世纪80年代，Lundborg采用硅胶管进行神经损伤修复研究使通过导管诱导神经修复得到日益广泛的关注。研究表明，效果神经生长导管诱导要明显好于无诱导神经修复。由于硅胶具有生物惰性，植入体内异物反应较小;作为高分子材料，硅胶管又具有良好的管弹性，不会出现管壁塌陷，且可以模塑制成任何特定的形状。但因其不可降解，同时不能与外界进行物质交换，神经在管内生长容易出现神经纤维化、慢性神经压迫等并发症，所以需要二次手术取出导管。

　　4.3  生物可降解材料    　　用生物可降解材料制成的导管可在体内降解，这些材料具有良好的生物相容性，来源广泛，成型工艺方便，且无需二次手术取出;同时能避免使用非生物降解导管时可能出现的神经压迫等问题，因而受到越来越多的关注。人工合成可吸收材料的种类繁多，主要有几丁质、胶原、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙交酯丙交酯等。一些学者采用神经生长因子几丁质管修复兔面神经缺损，发现其可为面神经缺损提供良好的修复环境［21］。有学者采用聚乙交酯丙交酯制成神经导管，甲壳素涂层后在导管内预置入引导纤维，用该支架材料桥接大鼠14mm的坐骨神经缺损，术后4 周观察导管中有新生轴索通过，效果优于自体神经移植［22］。研究发现，当两断端的直接吻合不可能或吻合有张力时，面神经导管对缺损小于3 cm 的面神经损伤的重建是有用的。该方法的局限性为：（1）仅能用于修复小于3 cm 的缺损；（2）价格昂贵；（3）机体可能不耐受；（4）不适合修复面神经近心端的损害。

　　5  神经干细胞修复    　　干细胞是指自我更新和多向分化潜能的细胞，对各种变性病变和器官损害有潜在的治疗价值，其主要特征为:缺乏神经系统分化的标志，能自我更新，具有分化为神经元、少突胶细胞和星形胶质细胞的多分化潜能。神经干细胞所具有的这些特征是其应用于中枢神经系统疾病治疗的理论基础。其次，神经干细胞是未分化的原始细胞，不表达成熟的细胞抗原，具有低免疫原性。在异体移植后少受宿主的排斥，有助于其长期存活，因而成为基因治疗的理想载体。研究表明，转染治疗基因的神经干细胞移入体内后稳定存活并表达基因产物，从而达到治疗目的。神经干细胞与宿主神经组织有良好的融合能力，确保神经干细胞长期存活。研究发现脑室内移植的神经干细胞可以通过血脑屏障，迁徙至脑实质中并与宿主细胞在形态结构和功能上形成良好的整合。此外，移植后的神经干细胞受病变部位神经源性信号的影响，具有向病变部位迁移的能力，从而达到结构和功能修复目的。由于神经干细胞具有以上特征，人们推测神经千细胞不仅可以治疗多种中枢神经系统疾病，而且有望用于治疗周围神经系统疾病。最近国内郭宝凤等［23］用豚鼠海马神经干细胞修复兔面神经缺损，术后12 周,进行神经电生理检查、BrdU和S100免疫组织化学染色和组织学观察，结果治疗组神经肌肉动作电位的潜伏期明显短于对照组 ,而波幅明显高于对照组 。治疗组有大量BrdU阳性细胞,且部分阳性细胞同时呈现S100双标阳性。对照组未见BrdU阳性细胞。治疗组再生有髓神经纤维数量、直径和髓鞘厚度与对照组相比明显增加。此表明神经干细胞能明显提高面神经损伤后修复效果,可作为种子细胞应用于外周神经组织工程。    　　综上所述，目前人们在周围神经缺损修复的研究领域已经取得了许多令人鼓舞的成果。但由于面神经成分和解剖的特殊性，将这些新的技术与材料应用于临床神经修复的研究尚不多见。为了提高面神经缺损的功能恢复率，我们还有很多工作需要进行。希望随着医学、生物学、工程学等等学科的进一步发展和对神经再生机制的深入研究，我们能够在神经缺损修复方面取得更大的突破。

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