氯诺昔康与术后镇痛

　　作者：张晓辉 作者单位：300060 天津中心妇产科医院

　　【关键词】 氯诺昔康;术后镇痛

　　术后疼痛是人体对手术创伤刺激的一种生理反应，但它所引起的病理生理改变能影响术后恢复，导致呼吸、心血管及泌尿系统的并发症，因此完善的术后镇痛是围术期处理的一个重要环节。在传统的术后疼痛治疗中，阿片类药物如吗啡、芬太尼等，是首选治疗用药，但此类药物常会引起恶心、呕吐、呼吸抑制、过度镇静等不良反应。由于对阿片类药物镇痛副作用的顾虑，以及对术后疼痛机制认识的不断深入，多模式镇痛的概念越来越受到重视[1]。近年来，术后疼痛治疗趋向于在保证疼痛治疗效果的前提下，尽量减少阿片类药物的用量。通过联合使用作用机制不同的镇痛药物，可提高镇痛效果，减少各自药物用量，从而降低不良反应，全面提高术后镇痛的质量。

　　非甾体类抗炎药(NSAIDs)是通过抑制环氧合酶(COX)，阻断花生四烯酸(Aa)转化为前列腺素(PGs)而发挥抗炎镇痛和解热作用的一类药物。在对疼痛形成机制的研究中，现已发现，手术切割导致的损伤一方面刺激局部伤害感受器，引起疼痛;另一方面，损伤局部产生各种致痛因子，作为其中最重要的致痛因子之一，前列腺素既可直接激活局部伤害感受器，又可降低局部伤害感受器的阈值,从而产生外周痛觉过敏。而且除了受损组织外，中枢神经元前列腺素也有一定程度的增加，从而导致中枢痛觉过敏。因此，抑制前列腺素合成的非甾类抗炎药既有直接镇痛作用，又能降低外周和中枢痛觉过敏从而降低组织损伤所产生的疼痛程度。NSAIDs在术后疼痛治疗中正在作为阿片类药物的替代药物或辅助药物而受到重视，NSAIDs和阿片类药物已成为临床上最常单独或联合应用的术后镇痛药物。

　　新型中效非甾类抗炎镇痛药氯诺昔康属选择性COX2抑制剂，具有显著的抗炎镇痛作用和极少的不良反应，它能有效控制轻中度术后疼痛，可作为阿片类镇痛药的良好替代药或辅助用药[2]。它可以在脊髓和外周有效抑制前列腺素的合成，从而降低组织损伤所产生的疼痛程度,这一机制也使得其在降低外周和中枢痛觉过敏方面起到一定作用;同时它还可以激活神经内啡肽系统，促进内源性阿片样物质的释放 ，增强镇痛效果[3]。静脉注射氯诺昔康不能即时产生充分的镇痛，但有良好的术后镇痛作用，这可能与氯诺昔康的药理学特性有关。短期应用氯诺昔康不良反应极为少见，临床治疗剂量范围内，增加剂量不增加不良反应。该药对循环无显著影响，尤其适用于心血管疾病患者。而且和年轻人相比，老年人的吸收和清除并无改变。因此，氯诺昔康较其他非甾类抗炎药更适于术后镇痛治疗。但是，氯诺昔康的镇痛作用存在“封顶效应”，单独使用往往不能充分缓解术后剧烈疼痛，需与阿片类药物合用，产生协同作用，在镇痛作用相同的情况下，减少阿片类药物的用量，使其不良反应的发生率降低。由于其没有阿片类药物固有的不良反应，如恶心呕吐、呼吸抑制、依赖性、镇静作用、肠蠕动减少或者显著影响血液动力学，对于特定的危险群体，如循环衰竭、术后肠梗阻、呼吸衰竭(哮喘除外)以及以往对阿片有依赖性的患者更具安全性。此外，和阿片类药物主要降低术后自发性疼痛不同的是，氯诺昔康对自发性和运动诱发的疼痛均有效，而后者更容易引起术后生理功能的损害。大量术后镇痛研究表明，NSAIDs对已产生的前列腺素无拮抗作用，故应在手术刺激之前作为先发制痛药物使用，从而消除外周和中枢敏化，以获得满意的镇痛效果，同时又能减少术后阿片药30%左右的用量[4]，在联合镇痛中具有重要作用[5,6]。

　　氯诺昔康被广泛用于各种手术的术后镇痛，单独应用氯诺昔康于妇科手术、椎间盘手术的术后镇痛，其镇痛效果与曲马多、吗啡、哌替啶相似，但不良反应发生率低。外科手术后，16 mg氯诺昔康的镇痛效果优于100 mg曲马多，每天32 mg氯诺昔康可有效应用于妇科患者手术后的镇痛。王忠云等[7]研究发现，在术中及术后第1天，每天分2次静注氯诺昔康8 mg，可明显减少腹部手术患者术后自控静脉镇痛曲马多的用量及不良反应。苏中宏等[8]对60例择期行上腹部手术患者进行了研究，分别以氯诺昔康加芬太尼和芬太尼作为术后静脉自控镇痛(PCIA)药物。结果显示，与芬太尼联合用于上腹部手术术后镇痛，氯诺昔康可减少芬太尼用量(46.3%)，镇痛效果确切，不良反应发生率低。朱俊峰等[9]对40例全麻下妇科手术患者进行了同样的研究，结果显示，2组术后镇痛均能达到良好的镇痛效果，说明氯诺昔康复合小剂量芬太尼可有效应用于妇科手术的术后镇痛，其镇痛效果的总体满意度(90%)高于单纯较大剂量芬太尼(70%)，且恶心呕吐发生率显著降低。目前认为，术后疼痛的形成不仅与外周敏感化有关，中枢敏感化是疼痛形成的重要机制。外科手术引起的组织损伤产生的物质，通过启动级联反应改变伤害性感觉神经末梢的离子传导，使外周伤害性感受器致敏，导致损伤部位伤害性刺激的传入神经末梢的阈值下降[10]，伴随而来的是脊髓神经元的兴奋性增加引起中枢敏感化，外周和中枢的敏感化过程被认为在机械性超敏反应的发展和维持过程中起着关键的作用，这也许就是引起术后疼痛的主要原因。实验研究表明，持续的伤害性刺激能使中枢神经系统致敏，致敏后的神经元对疼痛刺激的阈值降低，使疼痛的强度和持续时间明显增加。中枢致敏一旦形成，就会进一步增加疼痛治疗的难度。对术后疼痛的治疗，“超前镇痛”的观点认为：在伤害性刺激发生之前就给予镇痛治疗，防止中枢敏化，从而起到减轻伤害后疼痛的效果。国外研究表明，NSAIDs超前镇痛可抑制前列腺素的早期产生，削弱痛觉过敏，减轻手术相关炎症，并与阿片类药物协同镇痛，减少阿片类药物的用量，从而使与之相关的不良反应发生率大大降低。王云姣等[11]对60例全麻下行腹腔镜胆囊切除术的患者进行了研究，结果显示，氯诺昔康在麻醉诱导前及手术后静脉注入均有明显的疗效，超前镇痛效果更佳，更能发挥氯诺昔康的镇痛作用。老年患者常伴有缺血缺氧性心肺疾病，易被手术创伤和疼痛刺激诱发，增加术后并发症。因此，老年患者术后，尤其需要完善的镇痛。李丽等[12]对60例行椎间盘摘除术的老年患者术后自控镇痛的临床观察表明，氯诺昔康镇痛效果显著，与曲马多相似，且不良反应小，用于老年患者术后镇痛是安全有效的。全麻患者苏醒期间发生烦躁不安可严重影响患者的苏醒质量，并有可能导致意外伤害的发生。导致苏醒期烦躁的因素较多，但苏醒期间镇痛不足是引起苏醒期烦躁的主要原因之一。文献报道，全麻期间应用曲马多或吗啡类药物能增强麻醉苏醒期间镇痛效果，并且能明显减少苏醒期烦躁的发生率。有报道氯诺昔康对全麻患者术后苏醒及镇痛的影响，手术结束前30 min静脉注射氯诺昔康16 mg，术后8 h以内患者疼痛评分明显优于对照组，镇痛作用与静注哌替啶50 mg相似，而且术后8 h内需要再用其他镇痛药的人数仍少于对照组。研究发现，哌替啶50 mg与氯诺昔康16 mg除能提供全麻苏醒期间有效镇痛，还能有效减少烦躁的发生率，但哌替啶组患者术后苏醒时间、拔管时间和恢复室停留时间均明显延长。

　　NSAIDs的主要作用机制是抑制COX，进而阻断Aa转化为不同的类花生酸类物质，包括血栓素(TX)和各种PGs。现已知，COX酶至少存在两种亚型，即COX1和COX2。COX1在大多数组织中有表达，由它产生的PGs参与机体正常生理活动，具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜完整性及调节血小板聚集等功能;COX1的表达也可受某些细胞因子的调节，参与炎症部位PGs的产生。COX2主要由各种炎症刺激物(包括各种细胞因子、内毒素和生长因子)诱导产生，在早期和愈合期炎症的吸收中起作用;在脑、肾脏、胃肠道、卵巢中，COX2也有结构性表达。因此COX1和COX2在炎症反应部位和胃肠道、肾脏是共同存在，共同发挥作用的。NSAIDs的副作用主要是由于对COX1的抑制，而其治疗作用则来自对COX2的抑制。传统的NSAIDs无选择地抑制了COX1和COX2，因此，在抑制PG合成，发挥抗炎镇痛作用的同时，往往容易引起严重的并发症，包括胃肠道溃疡、出血、肾脏损伤、抑制血小板聚集导致术后出血等，这主要是由于NSAIDs是非选择性COX抑制药，在抑制炎症诱导产生COX2的同时，也抑制了起功能保护作用的COX1造成的。氯诺昔康属选择性COX2抑制药，与NSAIDs相比，其胃肠道溃疡和出血的发生率明显降低，不影响凝血功能，但对肾脏的影响没有明显改善(目前也无可靠数据表明有肾脏毒性)，由于使用这类药物的临床经验有限，对于高危患者应慎用[13]。值得关注的是，选择性COX2抑制剂可能由于COX2/ COX1平衡的破坏，增加心血管意外的发生[14]。COX酶在调节心血管内稳态方面起重要作用，其作用主要通过调节前列环素(PGI2)与血栓素A2(TXA2)的比例而实现。Hishinuma等[15]报道，TXA2/ PGI2比例失调会改变心血管内稳态，从而导致各种心血管并发症。PGI2主要由存在于大血管内皮细胞的活性COX2介导产生，有抑制血小板聚集，舒张血管和抗平滑肌增殖作用。而TXA2主要由存在于血小板的活性COX1诱导合成，可致血小板聚集，血管收缩和平滑肌增厚。有研究表明，敲除PGI2受体的小鼠，因消除了PGI2的血管舒张作用，并且对血小板激活物的反应及对血管损伤的增殖反应均增强，而表现为血压的升高和粥样硬化形成，提示PGI2在限制TXA2对心血管的影响方面具有重要作用。由于血压升高本身可加速动脉粥样硬化的形成，直接导致血管重建，随着COX2被抑制时间的延长，血管结构最终发生改变。COX2被抑制也可能使动脉粥样硬化斑块失去稳定性，导致血栓形成。而在敲除TXA2受体的同型小鼠，这种效应不存在[16]。由于选择性COX2抑制药选择性抑制PGI2而对TXA2不产生影响，从而增加了发生心血管事件的可能性(如脑血管意外、心绞痛或心肌梗死)[17]。但有关此类药物心血管作用的研究并不多，目前，国内外尚无研究证明此类药物有明显的心血管不良反应，有待进一步观察。

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