神经精神性狼疮发病机制的研究进展

作者：程坤 胡治平    作者单位：中南大学湘雅二院(410011) 【关键词】  红斑狼疮；神经精神性；发病机制

系统性红斑狼疮(SLE)是一种可累及全身各个脏器和组织的免疫性疾病，当SLE累及神经系统，且以神经系统为主要症状时，则称为神经精神性狼疮(NPSLE)。NPSLE发生率高达14%～75%［１］，NPSLE占SLE的比例大致在40%～50%,并具有较高的病死率和致残率［２～4］。NPSLE的病理过程多种多样，其复杂的病因及发病机制的研究日益成为自身免疫疾病和神经科学研究的热点。本文就近年来NPSLE发病机制的研究综述如下。

    1  遗传学及基因学

    目前已有较多关于狼疮基因的研究，每个基因都在某个方面对免疫调节、蛋白降解、肽类跨越细胞膜的转运、免疫回应、补体、网状内皮系统、免疫球蛋白、细胞凋亡和性激素等施加影响。因此,非近似基因缺陷联合作用,就能构成不同的异常反应,分别引起相应的病理改变和临床的不同表达［５］。

    谢尚葵等［６］发现人类白细胞抗原(HLA)-DR2组等位基因：DRBl*150 I与神经精神症状正相关。与阳性狼疮细胞负相关，但是通过何种途径致病尚不清楚。

    高同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)血症会直接损害动脉血管壁内皮细胞、刺激淋巴细胞和单核巨噬细胞氧化应激、参与动脉粥样硬化的发病，与动脉血栓形成有关。5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10-methylene-tetrahydrofolate reduetas，MTHFR)的基因突变(677C→T，一种不耐热型)是导致同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)代谢异常最常见的基因突变，它引起 Hcy在SLE患者血浆中的水平升高［７］。Afeltra等［８］的研究发现该基因在SLE和非SLE的癫痫病人中都有不同程度的纯合子／杂合子的变异，而且与SLE神经症状的癫痫发作有关，在种族分布中以高加索人最常见。

    人脑内由星形胶质细胞和小胶质细胞或巨噬细胞合成大量的载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)，其作用是参与脂质再分布以维持中枢神经系统胆固醇的内在平衡。并且影响到神经元的修复和轴突(轴索)的再生和重建。编码ApoE的3个常见的异构体E2、E3、E4的3个等位基因分别是ε2、ε3、ε4。神经病理改变与ApoE等位基因的多态性是阿尔茨海默病发生的原因之一［7］。Rudolf等［９］研究发现NPSLE患者组ApoE4等位基因频率明显高于SLE对照组和正常对照组。差异有统计学意义，并指出ε4等位基因与早期发病和周围神经的累及有关。

    2  抗体

    抗体可能通过直接损伤神经组织和诱导血流动力学改变两种机制介导神经系统损伤。

    2.1  抗体损伤神经组织

    NPSLE患者体内存在以神经组织作为靶抗原的自身抗体,它们可局部产生(如鞘内分泌)或通过削弱病变的血脑屏障进入中枢。这些抗体结合于神经细胞,促进分泌细胞因子,继发炎症反应,导致广泛的神经组织受损(包括神经元和轴索)，这与临床上NPSLE的“弥漫型”有密切关系［７，１０］。

    舒慧君等［１１］采用细胞酶联免疫吸附试验(ELISA)检测SLE患者的血清和脑脊液（CSF）中抗神经细胞膜抗体(即anti-N)，结果提示CSF中的anti-N检测可作为SLE中枢神经累及(CNS—SLE)的敏感且特异的指标，并提出CSF中的anti-N是由破坏的血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)的假设。

    神经节苷脂GMl是N-乙酰神经胺，在人类神经系统含量最多。SLE患者可能存在抗体直接作用于GM1受体，使电冲动与神经递质改变，从而产生弥漫性脑部/外周神经症状，在Weiner等［１2］的研究中发现抗GM1抗体与SLE患者头痛发生有关。

    Williams等［１3］研究发现SLE患者存在微管相关蛋白2(MAPO2)抗体,特别是合并精神病、癫痫、神经病变和大脑炎时,提示MAPO2抗体也可作为NPSLE的免疫学标记物。

    近年来，在NPSLE患者血清和CSF中抗Yo抗体(与小脑浦野细胞胞质抗体)、抗Hu抗体(抗神经细胞核抗原自身抗体I型)和抗Ri抗体(抗神经细胞核抗原自身抗体Ⅱ)被发现和鉴定［１4］。

    DeGiorgio等［１5］证实了一种抗双链DNA(ds-DNA)抗体的亚型与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate，NMDA)有交叉反应而导致神经元的死亡。NMDA受体是由NMDARl(NR1)和NMDAR2(NR2)两个亚单位共同构成的受体通道复合体，与兴奋性神经递质谷氨酸和天冬氨酸结合，可引起神经元细胞膜对Na+、K+和Ca2+通透性增强，产生兴奋性突触后电位(EPSP)，NMDA受体的过度兴奋或抑制都会导致细胞凋亡。重要的是，NMDA受体参与中枢神经系统发育中学习、记忆有关功能的建立，海马结构高表达NMDA受体，与此过程密切相关［７］。Kowal等［１6］最近的研究进一步证实了存在NR2抗体的小鼠在同时伴有血脑屏障破坏的情况下海马神经元最易受损，在狼疮患者中发现大约25％～50％的人存在抗ds-DNA抗体、抗NR2抗体和血脑屏障破坏，这也解释了部分SLE伴进行性认知功能下降／癫痫的发病机制，而研究中应用NMDA受体拮抗剂具有神经保护作用，这为NPSLE的治疗提供了新的途径和策略。

    在抗U1RNP抗体阳性的NPSLE患者中,脑脊液中抗U1RNP抗体的滴度比血清中更高。配对检查血清和脑脊液中抗U1RNP抗体有助于对血清抗U1RNP抗体阳性有神经精神症状的患者进行鉴别诊断［１7］。

    2.2  抗体诱导血流动力学改变介导神经系统损伤

    抗磷脂抗体综合征(APL)，APL是指由抗磷脂抗体(aPL)引起的一组临床征象的总称,主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等［１0］。aPL是血清中的一种免疫球蛋白必须在磷脂结合蛋白β2-糖蛋白(β2-GPI)存在的情况下才能与带负电荷的磷脂结合，通过抗蛋白C和蛋白S、血小板聚集以及直接活化血管内皮细胞诱导促凝状态，影响凝血机制并进而促进血栓的形成［１8］。脑脊液内的aPL也可直接作用于神经元而引起弥散性的认知障碍，体外研究也表明抗磷脂抗体可以引起神经元细胞的功能障碍，这也可能是抗磷脂抗体在NPSLE发病中的另一机制［７］。

    抗内皮细胞抗体 (AECA)也可促使单核粒细胞趋化并形成在血管壁的浸润，继而导致血管壁损伤，在体外抗内皮细胞抗体可使第Ⅷ因子和其他的黏附分子表达增加。这些改变通过促进脂蛋白进入血管壁而加速动脉粥样硬化的形成［１９］。

    3  免疫复合物及补体

    免疫复合物沉积在脑部小动脉、小静脉及毛细血管,引起血管炎,造成管腔狭窄至闭塞，各种抗核成分的自身抗体与自身细胞核抗原结合形成可溶性免疫复合物沉积在不同脑组织造成其变性、肿胀、坏死、软化,导致中枢神经系统不同类型的、广泛的免疫损伤,从而导致脑皮质、白质以及脑干多发微梗死或较大面积的脑梗死,从而产生各种NPSLE的临床表现［２０］。

    近年来发现NPSLE患者CSF中存在免疫复合物和补体成分C4明显降低，C5b是鞘内补体系统激活的指标，补体系统的激活迅速促发一系列反应，包括白细胞趋化、促进吞噬作用、使平滑肌和毛细血管通透性增加。国外一些基于尸检报告的研究也显示部分SLE患者(包括精神症状), 其脑内脉络膜丛上有γ-球蛋白IgG和免疫复合物的沉积［２１］。

    4  细胞因子

    内或外的促炎细胞因子会对神经系统产生一定的作用,但局部产生的细胞因子被认为在无菌性神经感染中起着一定的作用。

    有研究报道的NPSLE病人脑脊液中IL-1、IL-6、IL-10、TGF-β、IFN-γ等升高［１0］。Trysberg等在研究31例NPSLE患者血清和脑脊液中促炎和抗炎因子时,发现脑脊液中IL-6和IL-8水平升高。IL-8可以改变血脑屏障的通透性,从而吸引B细胞和T细胞聚集到炎症［22］。

    Svenungsson等研究了30例NPLE患者,结果显示脑脊液一氧化氮（NO）氧化产物及外周血中表达致炎因子(TNF-α、IFN-γ、IL-10)mRNA的淋巴细胞升高,外周血表达TNF-αmRNA、脑脊液NO氧化产物与神经精神性狼疮严重程度相关。并指出脑脊液NO代谢产物的测定可能有助于疾病的诊断与治疗［23］。

    大脑中大量细胞因子和致炎分子的产生可以诱导蛋白水解酶和金属蛋白酶等分子的产生，它具有双重效应。一方面保护脑组织免遭炎症损害,另一方面对大脑组织造成损害［10］。Ainiala等报道血浆基质金属蛋白酶9(MMP-9)可能与NPSLE尤其是其认知功能有关,它并指出它可能与大脑的小血管病变有关,并增加脑缺血事件的危险性［２４］。

    5  心理精神因素

    免疫系统功能紊乱不仅可作为心理因素引起疾病的中介因素起作用,而且心理紧张刺激还可以直接作用于免疫系统，导致其功能紊乱,造成组织损害,而引起自身免疫性疾病。所以在SLE患者,特别是NPSLE病人中,具有不同于正常人的心理紧张刺激、人格特征、应付方式、社会支持等心理社会因素。器质性疾病可造成紧张性生活状态,并通过神经-内分泌系统直接作用于免疫系统,导致其功能紊乱,造成组织损伤［１0］。

    NPSLE的发病机制复杂，疾病表现多样，加强对其发病机制的认识和探索对诊断和治疗有着重要意义。

【参考文献】［１］ Ｇovonim,Castelliong,Padovan M,et al.Recent advances and future perspective in neuroimaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus［Ｊ］.Lupus，2004,13(3):149～158.

［２］ Hanlyj G,Mccurdy G,Fougere L,et al.Neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus: attribution and clinical significance［Ｊ］.J Rheumatol,2004,31(11):2156～2162.

［３］ Borchers A T,Aokic A,Naguma S M,et al.Neuropsychiatric features of systemic lupus erythematosus［Ｊ］.Autoimmun Rev,2005,4(6):329～344.

［４］ Nived O,Sturfelt G,Liang M H,et al.The AR nomenclature for CNS lupus revisited ［Ｊ］.Lupus,2003,12(12):872～876.

［５］ 沈思钰,张永文.神经精神狼疮的研究现状与进展.西南国防医药，2007，17（6）：318～518.

［６］ 谢尚葵，冯树芳，沈福民．HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究．中华风湿病学杂志，2000，4：235～238.

［７］ 陆晓晔，王元.神经精神狼疮发病机制研究进展.中华风湿病学杂志,2005，9（9）：557～559．

［８］ Afeltra A，Amoroso A，Mitterhofer AP，et al．The 677C→T mutation in the methylene tetrahydrofolate reduetase (MTHFR) gene in epileptie patients affected by systemic lupus erythematosus．Seizure，2002，11：250～254．

［９］ Rudolf P Jr，Skerenova M，Hybenova J，et　al．Apolipoprotein E,polymorphism in patients with neuropsychiatric SLE．Clin Rheumatology．2004，23：97～101．

［１０］ 董建玲,杨南萍.神经精神性狼疮发病机理研究．现代临床学,2007,33(3):622～922.

［１１］ 舒慧君．张火亘，董怡，等.抗神经元抗体的检测及其在狼疮中枢神经系统病变中的临床应用研究．中华风湿病学杂志，2001，5：223～226．

［１２］ Weiner SM,Klein R,Berg PA．A longitudinal study of autoantibodies against central nervous system tissue and gangliosides in connective tissue diseases．Rheumatol Int.2000，19：83～88．

［１３］ Williams R C J,Sugiura K,Tan E M.Antibodies to microtubuleassociated protein 2 in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus［Ｊ］.Arthritis Rheum,2004,50(4):1239.

［１４］ Benyahia B,Amoura Z，Rousseau A,et al．Paraneoplastitantineuronal antibodies in patients with systemic autoimmune diseases．J Neurooneol，2003，62：349～35l．

［１５］ De Giorgio LA,Konstantinov KN，Lee SC，et al．A subset of lupus anti DNA antibodies cross-reacts with the NR2 glutamate receptor in systemic lupus erythematosus.Nat Med，2001，7:1189～1193．

［１６］ Kowal C，de Giorgio LA，Nakaoka T，et al．Cognition and Immunity antibody impairs memory．Immunity，2004，21：l79～188．

［１７］ 吴东海,神经精神性狼疮研究新进展．中日友好医院学报，2007,21(5)：308～311.

［１８］ Suarezluis I，Rodriguez Y，RoussoViota T，et al．Some considerations about the possible pathological mechanisms at work in antiphospholipid syndrome and stroke［Ｊ］．Rev Neurol，2003，37(7)：654～657．

［１９］ Wierzbicki AS．Lipids，cardiovascular disease and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus［Ｊ］．Lupus，2000，9(3)：１94～201．

［２０］ 谢红付,曾海燕.神经精神狼疮的临床特征及辅助检查分析.实用预防医学，2007，14（4）：1811～2811.

［２１］ 蒋明，David YU，林孝义主编．中华风湿病学.北京：华夏出版社，2004：630～640．

［２２］ Trysberg E,Tarkowski A.Cerebral inflammation and degeneration in systemic lupus erythematosus［Ｊ］.CurrOpiniRheumatol,2004,16(5):527～533.

［２３］ Svenungsson E,Andersson M,Brundin L,et al.Increased levels of Proinflammatory cytokines and nitric oxide metabolites in neuropsychiatric lupus erythematosus［Ｊ］.AnnRheumDis,2001,60(4):372～379.

［２４］ Ainiala H，Hietaharju A，Dastidar P． et al．Increased serum matrix metalloproteinase 9 levels in systemic lupus erythematosus patients with neuropsychiatric manifestations and brain magnetic resonance imaging abnormalities ［Ｊ］．Arthr itisRheum，2００4, 50 (3)：858～865．