氯胺酮联合吗啡、可乐定用于晚期癌痛患者硬膜外自控镇痛

　　作者：王 燕， 李 清*， 秦成名， 刘菊英 作者单位：(郧阳医学院附属太和医院麻醉科,湖北 十堰 442000)

　　【摘要】 目的:探讨吗啡+氯胺酮+可乐定对晚期癌痛的自控镇痛效果。方法:60例三阶梯疗法欠佳的晚期癌症疼痛病人随机均分4组，分别配制吗啡、吗啡+氯胺酮、吗啡+可乐定、吗啡+氯胺酮+可乐定镇痛液进行硬膜外自控镇痛(PCEA),记录第1、3、6、10、15、17、20 d的视觉模拟评分(VAS),测量血压、脉搏、氧饱和度,并用汉密顿抑郁量表(HAMD)进行治疗前后的抑郁情绪评估，记录恶心、呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒、呼吸抑制等并发症。结果：吗啡+氯胺酮+可乐定组VAS评分和HAMD评分均较其他3组低、不良反应次数最少。结论：吗啡+氯胺酮+可乐定用于晚期癌症镇痛效果好,副作用少,安全性高。

　　【关键词】 吗啡;氯胺酮;可乐定;晚期癌痛;硬膜外自控镇痛术

　　Application of Ketamine Combined Morphine,Clonidine on Patientcontrolled Epidural Analgesia in Patients with Terminal Cancer Pain WANG Yan,LI Qing*,QIN Chengming,LIU Juying (Department of Anesthesiology,Taihe Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)

　　Abstract:Objective To investigate the efficacy of ketamine combined morphine,clonidine on patientcontrolled epidural analgesia in patients with terminal cancer pain.Methods Sixty terminal cancer pain patients that poorly controlled with three-step analgesic ladder were randomly divided into four groups:morphine group,morphine+ketamine group,morphine+clonidine group,morphine+ketamine+clonidine group.The visual analogue score (VAS) was respectively recorded at d 1,d 3,d 6,d 10,d 15,d 17 and d 20,the blood pressure,pulse,oxygen degree of saturation(SPO2) were recorded,Hamilton rating scale for depression (HAMD) were evaluated before and after the treatment,the complications of the nausea and vomitting,uroschesis,itch of skin,respiratory depression were also observed.Results The VAS and HAMD value in morphine+ketamine+clonidine group were all lower than the other three groups,and the frequency of complication in this group was also least.Conclusion Ketamine combined morphine,clonidine may be a effective,less complication and safe method for patientcontrolled epidural analgesia in patients with terminal cancer pain.

　　Key words: Morphine;Ketamine;Clonidine;Terminal cancer pain;PCEA

　　晚期癌痛给患者带来极大痛苦，尽管吗啡是经典晚期癌痛镇痛药,但因其有眩晕、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留等不良反应而限制了其临床长期应用。有报道认为联合用药可提高吗啡的镇痛作用,减少不良反应[1]。氯胺酮是常用强效静脉麻醉镇痛药,具有增强吗啡镇痛、减少吗啡副作用等功效[2-3]。可乐定是中枢性降压药,也有镇静、镇痛等作用,多用于麻醉前给药。本研究尝试将三药联合用于晚期癌症病人硬膜外腔自控镇痛(patientcontrolled epidural analgesia,PCEA)，以评估其效果。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　60例住院晚期癌症患者，男27例，女33例，年龄31～79岁，其中子宫颈癌盆腔广泛转移15例，直肠癌盆腔广泛浸润12例，结肠癌12例，胃癌晚期10例，乳腺癌骨转移6例，肺癌骨转移5例，ASAⅡ～Ⅲ。上述患者开始均按“癌痛三阶梯治疗方案”给予镇痛,后因剂量不断增加，疼痛改善不明显，副作用增大，患者无法忍受，主动要求行硬膜外腔自控镇痛PCEA治疗。

　　1.2 分组及方法

　　60例病患随机分为4组(各15例)，根据患者疼痛部位，确定穿刺间隙。常规硬膜外穿刺成功后置管3～3.5 cm，给予1%利多卡因3 mL实验量,观察无全脊麻，建立皮下隧道,妥善固定，连接一次性硬膜外镇痛泵。4组均配置成 100 mL镇痛液，其中A组含吗啡20 mg;B组氯胺酮100 mg+吗啡10 mg;C组可乐定100 μg/kg+吗啡10 mg;D组氯胺酮50 mg+可乐定50 μg/kg+吗啡10 mg。首次负荷量均注入相应各组镇痛液5 mL，背景剂量2 mL/h,单次按压剂量0.5 mL,锁定时间15 min。详细告知家属使用方法及注意事项,必要时按压。治疗过程中常规吸氧,观察呼吸循环改变，出现异常情况及时处理。

　　1.3 观察与评分

　　分别记录第1、3、6、10、15、20 天上午10点的视觉模拟法(VAS)评分,运用汉密顿抑郁量表(HAMD)进行治疗前后的抑郁情绪评估，同时观察记录恶心、呕吐、便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制、体位性低血压等不良反应及按压次数。

　　1.4 统计学处理

　　用SPSS 11.0软件进行统计处理，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　由表1可见，患者安静时VAS疼痛评分除A组较高且随时间延长有增高的趋势外;B、C、D组VAS评分均较低且不随时间延长而变化(P<0.05，P<0.01);其中D组VAS评分最低，说明其镇痛效果显著优于B、C组。

　　随时间延长A组发生恶心、呕吐、便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制、体位性低血压等的例数明显多于B、C、D组(P<0.05)，A组出现2例视物模糊和嗜睡;B组出现3例幻觉;C组出现6例体位性低血压和3例幻觉;D组发生恶心、呕吐、便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制、幻觉、体位性低血压等不良反应次数显著减少 (P<0.05)。A组按压次数最多(57.6±9.5)，B、C分别为(24.3±6.7和27.5±5.3)，D组按压次数最少(10.6±2.8),见表2。

　　汉密顿抑郁量表(HAMD) 评分比较：各组分别为(53.7±11.3)、(24.5±9.6)、(26.3±10.2)、(17.9±6.5)，D组均低于前3组(P<0.05)。表1 各组患者安静时VAS疼痛评分的比较(x±s,n=15)注：与A组比较，#P<0.05，##P<0.01;与B、C组比较，*P<0.05表2 各组不良反应数比较(n=15)注：与A组比较，#P<0.05，##P<0.01;与B、C组比较，*P<0.05

　　3 讨论

　　癌性疼痛或称晚期癌痛是造成癌症晚期患者主要痛苦的原因之一,此阶段 80%的晚期癌症患者有剧烈疼痛,止疼药物在癌症治疗中占重要地位,如果在适当的间隔时间给予正确的药物和恰当的剂量,可以满意地缓解癌症引起的疼痛。临床常用吗啡镇痛， 吗啡激动阿片受体，激活脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导产生中枢性镇痛作用,效果确切,使术后镇痛得以广泛推广应用。

　　近年来应用硬膜外导管经缓释泵向硬膜外间隙持续注入吗啡取得了满意的镇痛效果[4],但在癌性镇痛中若使用时间过长,容易产生耐药,并存在瘙痒、尿潴留和呼吸抑制等问题[5]。如何在提高PCEA效应的同时减少其副作用是人们近几年追求的目标,因此积极早期联合用药治疗疼痛呈现发展趋势。

　　本研究结果显示:A组单纯吗啡配方虽镇痛优良率较高,但并发症的发生率显著高于其他组，长期使用容易产生耐药致镇痛效率明显降低,并存在瘙痒、尿潴留和呼吸抑制等;B、C组配方虽然可以充分满足患者的镇痛需要,但吗啡联合氯胺酮组可引起心率加快、血压升高、谵妄、狂躁等不良反应;吗啡联合可乐定组可发生低血压、心动过缓;吗啡联合氯胺酮、可乐定用于晚期癌症镇痛效果明显优于前三组,镇痛效果好,副作用小，安全性高。

　　氯胺酮作为非选择性N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂在临床上已广泛应用,它通过选择性作用于脊髓的传导系统,减弱外周传入的有害刺激,防止脊神经元中枢敏化而发挥镇痛作用,且能明显减少吗啡用量,故有超前镇痛作用,对阿片类耐药的病人亦有良好效果。椎管内应用后对循环呼吸影响小，氯胺酮与阿片类药物联合应用时,其疼痛缓解效果明显加强, 可延长镇痛时间[6]，但麻醉剂量氯胺酮可引起血压升高、心率加快、谵妄、狂躁等不良反应。

　　可乐定通过激动中枢肾上腺素能神经元上的α2受体而发挥中枢性降压作用，同时它是目前唯一应用于临床镇痛的α2肾上腺素能受体激动剂,能强烈抑制脊髓后角及背内侧核区P物质释放,从而减弱脊髓痛觉的感受和传导，与阿片类药联合用于硬膜外镇痛,能加强两者的镇痛效果,使镇痛时间延长,且无椎管内单独应用阿片类药的呼吸抑制、恶心呕吐等副作用。硬膜外应用时,兴奋脊髓背角α2肾上腺素受体,抑制广动神经元和原位P物质及其它伤害感受性肽类释放而产生镇痛作用。但可乐定长时间应用可发生低血压、心动过缓等不良反应。本研究中，C组加用可乐定增强了吗啡镇痛，但易引起体位性低血压和心动过缓。

　　可乐定联合氯胺酮的镇痛作用显著强于单用可乐定或单用氯胺酮[7];可乐定可减轻氯胺酮的精神症状,消除氯胺酮对心血管系统的兴奋作用;还可减少腺体分泌和胃肠运动,故可减轻氯胺酮引起的流涎、呕吐等副作用[8]。本研究发现，吗啡联合小剂量可乐定和氯胺酮用于晚期癌性镇痛，能够充分满足患者的镇痛需要,其VAS评分低、并发症发生率显著减少，说明氯胺酮和可乐定与阿片类药物合用有增强镇痛效应的作用，该方法用于晚期癌痛患者硬膜外自控镇痛效果佳，无明显药物耐受及不良反应，适用于长时间持续镇痛。

　　【参考文献】

　　[1]Chia YY,Liu K,Liu YC,et al.Adding ketamine in a multimodal patientcontrolled epidural regimen reduces postoperative pain and analgesic consumption[J].Anesth Analg,1998,86(60):1 245-1 249.

　　[2]于庆华,仲崇波,杨建宁,等.氯胺酮与芬太尼的相互作用[J].临床麻醉学杂志,1999,15(6):333-335.

　　[3]陈建庆,王杏娣.氯胺酮外周镇痛作用的临床研究[J].临床麻醉学杂志,1999,15(6):324-325.

　　[4]黄 强.PCEA用于晚期癌痛治疗的临床观察[J].现代医院,2006,6(4):44-45.

　　[5]曾维安.椎管内应用镇痛药物的问题和展望[J].实用疼痛学杂志,2005,1(2):120-122.

　　[6]Schmid RL,Sandler AN,Katz J.Use and efficacy of lowdose ketamine in the management of acute postoperative pain:a review of current techniques and outcomes[J].Pain,1999,82(2):111-125.

　　[7]Passariello M,Almenrader N,Canneti A,et al.Caudal analgesia in children:S(+)-ketamine vs S(+)-ketamine plus clonidine[J].Paediatr Anaesth,2004,14(10):851-855.

　　[8]Dalsasso M,Tresin P,Innocente F,et al.Low dose ketamine with clonidine and midazolam for adult day care surgery[J].Eur J Anaesthesiol,2005,22(1):67-68