异丙酚降压作用与ATP敏感性钾通道的关系

　　作者：赵亚琴，扈存娣，雷晓鸣，薛荣亮，吴 刚，李少民 作者单位：1. 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科，陕西西安 710004;2. 大荔县人民医院麻醉科，陕西大荔 715100

　　【摘要】 目的 观察异丙酚对高血压犬血流动力学和肾素的影响，并探讨其与ATP敏感性钾通道(KATP通道)的关系。方法 雄性健康杂种犬30只，体重(15±5)kg，建立肾动脉狭窄性高血压犬模型后，随即分为3组，分别为对照组、异丙酚组和格列苯脲组。对照组和异丙酚组静脉各给予50g/L葡萄糖10mL，格列苯脲组给予格列苯脲10mL(0.3mg/kg，溶于50g/L葡萄糖);10min后对照组给予50g/L葡萄糖10mL，其余2组各给予异丙酚10mL(2mg/kg，50g/L葡萄糖稀释)。记录基础、给药后2、10、20、30min时的平均动脉压(MAP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)和肾素活性(PRA)。结果 异丙酚组动物血压、心率随时间呈进行性下降(P<0.05)，格列苯脲组血压下降趋势弱于异丙酚组(P<0.05)，心率的下降趋势则较异丙酚组明显(P<0.05);同时异丙酚组动物肾素活性亦下降(P<0.05)，且低于格列苯脲组(P<0.05)。结论 异丙酚降压作用与其作用于KATP通道、抑制肾素活性，进而抑制肾素血管紧张素醛固酮系统有关。

　　【关键词】 异丙酚;血压;ATP敏感性钾通道;犬

　　blood pressure and ATP sensitive K+ channelsZHAO Yaqin1, HU Cundi2, LEI Xiaoming1, XUE Rongliang1, WU Gang1, LI Shaomin1

　　(1. Department of Anesthesiology, the Second Affiliated Hospital,

　　Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710004;

　　2. Department of Anesthesiology, Peoples Hospital of Dali County, Dali 715100, China)ABSTRACT: Objective To observe the influence of propofol on hemodynamics and plasma rennin activity (PRA) in hypertensive dogs, and investigate the relation between propofol and ATP sensitive K+ channels (KATP channels). Methods Thirty healthy male bastard dogs, weighing (15±5)kg, after establishing renovascular hypertensive canine models, were randomly divided into control group, propofol group and glibenclamide group. The dogs in control group and propofol group were given 10mL glucose (50g/L) via venous injection, and the dogs in glibenclamide group were given glibenclamide [0.3mg/kg, dissolved into 10mL glucose (50g/L)] via venous injection. Ten minutes later, the dogs in control group were given 10mL glucose (50g/L), and the dogs in propofol group and glibenclamide group were given 10mL propofol (2mg/kg, dissolved in 50g/L glucose). The mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR), respiration rate (RR) and plasma renin activity (PRA) were detected before and 2, 10, 20, 30min after administration. Results In propofol group, MAP, HR and PRA decreased gradually (P<0.05), whereas in glibenclamide group, the downtrend of MAP and PRA was weaker than that in propofol group (P<0.05), and the downtrend of HR was more obvious than that in propofol group (P<0.05). Conclusion Propofol could decrease blood pressure, which may be due to its effect on the ATP sensitive KATP channels which could inhibit plasma renin activity (PRA) and RAAS.

　　KEY WORDS: propofol; blood pressure; ATP sensitive K+ channel; dog

　　ATP敏感性钾通道(KATP)在心脏及全身血管均有分布，在缺氧、酸中毒等多种病理、生理过程的血管扩张中发挥着重要的调节作用，而且KATP开放剂也用于治疗恶性高血压和充血性心力衰竭 [1]。有研究发现异丙酚可使离体血管扩张，KATP特异性拮抗剂格列苯脲可以部分抑制异丙酚的离体血管扩张作用，说明其作用与KATP开放有关。但异丙酚与在体血管KATP的研究尚未见报道。本研究通过建立高血压模型，使用KATP特异性拮抗剂格列苯脲初步探讨高血压犬模型中异丙酚与KATP的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 材料 雄性杂种犬30只(西安交通大学医学院实验动物中心提供)，体重(15±5)kg，犬龄6～8年，在由中央空调系统调控的2.5m×1.5m的单间饲养室饲养，室温保持在(22±4)℃，相对湿度保持在(65±10)%，自由饮水，自制饲料饲养。格列苯脲(glibenclamide, ATP敏感性钾通道特异性拮抗剂)购自Sigma公司;异丙酚(propofol)购自英国ZENECA公司，用50g/L葡萄糖配成所需浓度;血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)测定试剂盒由上海高血压研究所提供，其他药品均为市售分析纯试剂。

　　1.2 方法

　　1.2.1 模型制备 将犬以戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，无菌条件下行双侧肾动脉狭窄手术。从腹中线作切口，暴露双侧肾并小心地钝性分离出一段肾动脉，选用一定直径(0.8～1.2mm)的银夹套在肾动脉上，造成肾动脉狭窄，狭窄血管口径以动脉狭窄后血压下降50%～70%为宜(股动脉穿刺置管，经压力换能器连接多功能监护仪监测血压)。术后30d左右选用收缩压150mmHg(1mmHg=0.133kPa)、舒张压110mmHg以上的动物进行实验。

　　1.2.2 实验分组及处理 雄性杂种犬30只随机分为3组，分别为对照组、异丙酚组和格列苯脲组，每组10只，3组动物一般资料无显著性差异。实验前12h禁食，自由饮水。氯胺酮20～30mg/kg肌肉诱导，而后每30～60min静注硫喷妥钠10～15mg/kg维持麻醉。气管插管后接小动物呼吸机行机械通气(潮气量30mL/kg，呼吸频率12～15次/min，氧体积分数300mL/L，氧流量1L/min)。股动脉、股静脉穿刺置管，动脉经压力换能器连接多功能监护仪，静脉用于输液维持[8～10mL/(kg·h)]及给药，稳定20min后开始实验。对照组、异丙酚组各给予50g/L葡萄糖10mL，格列苯脲组给予格列苯脲10mL(0.3mg/kg，溶于50g/L葡萄糖10mL);10min后对照组给予50g/L葡萄糖10mL，其余2组各给予异丙酚10mL(2mg/kg，50g/L葡萄糖稀释至10mL)30～60s缓慢静注。

　　1.3 观察指标 ①记录基础、给药后2、10、20、30min时的平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)、心率(heart rate, HR)及呼吸频率(respiration rate, RR);②各时间点抽取静脉血5mL，经离心(3000r/min)后取血浆2mL，-20℃下保存待测PRA活性。肾素活性测定实际上是测定血浆中AngⅠ的产生速度，即用双份血浆，1份让其直接与抗体反应，测其AngⅠ浓度，称为对照管;另1份在37℃中温育一段时间后，再与抗体反应，测其AngⅠ浓度，并除以温育时间，则为单位时间内AngⅠ的产生，即为肾素活性。

　　1.4 数据处理 经正态性检验后，实验结果以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS11.0统计软件，采用重复测量数据的双因素方差分析进行数据比较。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 呼吸、MAP和心率的改变 3组动物实验过程中呼吸无明显变化。注射异丙酚后，异丙酚组和格列苯脲组动物各时间点MAP、心率下降均低于对照组(P<0.05)，格列苯脲组血压降低弱于异丙酚组而心率下降较异丙酚组明显(P<0.05)。异丙酚组和格列苯脲组血压和心率进行性下降，于20min达最低，之后格列苯脲组血压和心率略有恢复，但仍低于基础值，异丙酚组血压变化趋势与格列苯脲组相同而心率则于30min时基本恢复到基础值水平(表1)。

　　2.2 PRA变化 注射异丙酚后，异丙酚组和格列苯脲组各时间点PRA水平均下降，较对照组显著降低(P<0.05)，格列苯脲组PRA水平高于异丙酚组(P<0.05)，两组动物PRA 20min时达最低值，之后略有恢复(表2)。表1 各组血压和心率的比较表2 各组血浆肾素活性比较

　　3 讨 论

　　肾动脉狭窄性高血压犬模型是研究高血压病理生理改变的良好动物模型。本实验利用此模型揭示异丙酚对高血压患者心血管抑制的可能机制，并为临床正确安全使用异丙酚提供实验依据。

　　异丙酚是临床常用的静脉麻醉药，被广泛应用于临床麻醉及ICU镇静、镇痛[2]，但其具有心血管抑制作用[3]。本实验在给予麻醉剂量的异丙酚后，异丙酚组和格列苯脲组实验犬的血压、心率较对照组明显下降。其引起血压下降的机制是多方面的：即抑制肾素血管紧张素系统[45]，阻断交感神经末梢释放去甲肾上腺素，抑制血管运动中枢，抑制心肌收缩力、降低心输出量及对外周血管的直接扩张作用等，其中血管的扩张作用占主要地位[6]。研究表明异丙酚可剂量依赖性地扩张大鼠离体动、静脉，且认为与其直接扩张血管平滑肌有关[78]。血管平滑肌上主要有电压依赖性钾通道、钙激活钾通道、内向整流钾通道和KATP，钾通道开放后，使钾离子外流，电压依赖性钙通道失活，钙离子不能内流，使细胞内钙无法增加，从而抑制平滑肌收缩[9]。在KATP通道抑制剂格列苯脲存在的情况下，氟烷、异氟醚明显降低犬冠状动脉血流的增加幅度，异氟醚和七氟醚对犬脑动脉扩张作用可被格列苯脲抑制[10]。本研究结果显示，KATP特异性拮抗剂格列苯脲可阻断异丙酚对高血压犬血压的降低作用，说明异丙酚的降压作用与KATP密切相关。心率减慢可能与异丙酚抑制交感神经以及直接抑制心脏有关[11]。异丙酚组心率下降趋势没有格列苯脲组明显，可能系异丙酚组血压过低，兴奋压力感受器，致心率相对增快。

　　肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)是调节机体血压、水电解质平衡、维持循环稳定的重要系统。正常情况下，自主神经系统对维持血压平稳起主要作用，但麻醉期间，RAAS对维持血压稳定起主要作用。许多资料表明，在硬膜外麻醉或全身麻醉期间，应用AngⅡ受体拮抗剂、肾素血管紧张素转化酶抑制剂的患者经常出现血液动力学的剧烈波动，有时甚至发生难以控制的低血压和心动过缓[1215]。这说明RAAS在麻醉过程中对维持血压有重要作用。本研究结果显示，异丙酚组和格列苯脲组血压降低的同时，肾素活性也相应降低，而且异丙酚对肾素活性的抑制作用也可被KATP特异性拮抗剂格列苯脲阻断，说明异丙酚降压作用可能是通过ATP敏感性钾通道抑制肾素活性，进而抑制RAAS来实现的[4]。

　　总之，本研究结果表明异丙酚可使高血压犬血压下降及心率减慢，与其作用于KATP并抑制肾素活性，进而抑制RAAS有关。

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