谷氨酸受体及其在弱视方面研究进展

　　作者：王宗青,刘向玲,穆雅林　　作者单位：472000)中国河南省三门峡市黄河医院眼科

　　【摘要】谷氨酸受体可分为促离子型谷氨酸受体(iGluR)和促代谢型谷氨酸受体(mGluR),促离子型受体可分为NMDA型受体和非NMDA型受体。促代谢型受体包括mGluR1～mGluR88种。其在中枢神经系统分布广泛,与突触的可塑性、谷氨酸的兴奋毒性、神经元的损伤与保护、长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)、学习和记忆等多种功能密切相关。在弱视方面研究较多的是NMDA受体，其数量、活性在弱视组与正常组相比都有显著性差异。

　　【关键词】 谷氨酸受体,突触可塑性;弱视,兴奋毒性

　　AbstractGlutamate receptor can be divided into metabotropic receptor(mGluR) and ionotropic receptor(iGluR). The iGluR includes NMDA receptor and nonNMDA receptor. mGluR includes mGluR1 to mGluR8. They are mainly distributed in the central nervous system (CNS) . They have an important role in synaptic plasticity, exitotoxicity of glutamate, protection and damage of neuron, longterm potentiation(LTP) and longterm depression(LTD), study and memory. The NMDA receptor is studied considerably in amblyopia. There are significant differences in quantity and activity between contrast group and amblyopia group.

　　KEYWORDS: glutamate receptor; synaptic plasticity; amblyopia; exitotoxicity of glutamate

　　0引言

　　谷氨酸是中枢神经系统含量最多的兴奋性氨基酸，其分布广泛，作用于相应受体而发挥相应作用。近年来，谷氨酸的兴奋毒性及谷氨酸受体在突触可塑性方面的作用日益受到广泛关注。我们将就谷氨酸受体以及它在弱视形成、治疗中的作用做一综述。

　　1谷氨酸受体的分类

　　根据与配基结合后效应的不同，可将神经细胞表面的谷氨酸受体分为两类[1]：亲离子型谷氨酸受体和亲代谢型谷氨酸受体。亲离子型谷氨酸受体可分为NMDA型和非NMDA型。非NMDA型又包括AMPA和KA。mGluR于1991年首次被克隆,至今已克隆出mGluR1～mGluR88种,亲代谢型谷氨酸受体根据其药理学特性、氨基酸序列的同源性及其所偶联的细胞内第二信使的不同可分为三组：Ⅰ组mGluR1，mGluR5。 Ⅱ组mGluUR2，mGluR3。Ⅲ组mGluR4，mGluUR6，mGluR7，mGluR8。

　　2谷氨酸受体的分布及作用

　　2.1 iGluR的分布及作用

　　离子型谷氨酸受体为特异性离子通道，与配体结合后导致神经细胞膜对离子通透性的改变。

　　2.1.1NMDA型谷氨酸受体的分布及作用

　　NMDAR是谷氨酸受体的一种主要亚型，广泛分布于中枢神经系统中。以大脑皮质、小脑、海马和纹状体中最多，脑干和下丘脑较少[2]。NMDAR主要以门控的形式调节Na+和K+的流动[3]。NMDAR结合谷氨酸后，可导致膜两侧K+和Na+通透性升高，膜两侧产生EPSP。同时也使Ca2+通透性增加，Ca2+大量进入细胞内，作为第二信使激活Ca2+依赖酶。如钙调蛋白依赖的蛋白激酶等，引起细胞内生理效应的变化。该型受体激动剂有S硫L半胱氨酸和反1氨基环丁烷1，3二羧基盐，并需要氨基己酸做辅激动剂[4]。谷氨酸可通过NMDAR的介导致神经元的死亡，具有兴奋毒性。NMDAR与长时程增强和长时程抑制、学习、记忆、突触可塑性有关。

　　2.1.2非NMDAR的分布及作用

　　Kluender等[5]对GluR14mRNA表达的研究认为，在海马的锥体细胞和颗粒细胞非NMDAR含量丰富，在大脑皮质( Ⅱ，Ⅲ 和 Ⅴ， Ⅵ层)，溴球的僧帽状细胞含量也多。非NMDAR主要通过电压敏感通道控制Na+内流所形成的去极化电流。它们主要完成谷氨酸的兴奋性快突触效应。AMPA和KA受体在突触可塑性、神经系统的发育及谷氨酸的兴奋毒性中都发挥重要作用[6]。

　　2.2mGluR的分布和作用

　　经大量研究发现[711]，mGluRs广泛分布于中枢神经系统，不同的mGluR在中枢神经系统不同部位的分布密度不同，各自发挥不同的生理作用。如，有人用原位分子杂交技术在大鼠脑内观察到mGluR2R的mRNA主要分布于小脑Golgi细胞、副嗅球、前嗅核前部，大脑皮层和海马。mGluR3的MRNA主要位于丘脑网状核、前嗅核、大脑皮层、杏仁核、下丘和小脑Golgi细胞。mGluR被谷氨酸激活后，主在通过与G蛋白耦联激活细胞内的第二信使的作用，导致膜两侧Na+和K+通透性先后升高，膜电位去极化，产生EPSP。多数情况下这种EPSP产生迅速，消失也快，故称快突触效应[12]。其中，第I组被激活后，可刺激磷酯酶C，产生二酰甘油和1，4，5三磷酸肌醇。这两种物质均可作为第二信使发挥作用，前者可激活蛋白激酶C(PKC)，后者可水解并引起Ca2+白细胞内释放出来。该组受体的有效激动剂是使君子酸盐。访组受体激活具有神经元损害作用[13]、兴奋性效应和抑制性效应、突触前效应(Ⅰ 类主要介导突触前增强， Ⅱ,Ⅲ 类介导突触前抑制[14])、调节NMDAR( Ⅰ 类mGluRs调节NMDAR及其它离子型受体， Ⅱ,Ⅲ 类具有神经保护作用[15])。第二组受体激活后抑制毛喉素及Gs耦联受体的作用，刺激cAMP的合成。其激动剂是2，3二羧基环丙基乙二醇。第3组功能与第2组相似，可减弱对cAMP形成的抑制作用。其激动剂是L氨基4焦磷酸和L丝氨酸0磷酸[16]。另据报道，mGluRs在长时程增强和长时程抑制、突触可塑性和学习、记忆中起重要作用[17]， Ⅰ 组mGluRs可调节神经兴奋性[18]， Ⅱ,Ⅲ 组mGluR位于突触前，发挥对谷氨酸释放的负反馈调节及对GABA释放的调节[19]。

　　3谷氨酸受体与弱视研究进展

　　弱视是视觉发育敏感期内异常的形觉体验造成的视力障碍。大量研究表明，弱视的发病机制中谷氨酸及其受体扮演着重要的角色，尤其是NMDAR1起着重要作用[20]。NMDAR可以调节神经元的存活、分化及发育、调节神经元突触发育和细胞结构、参与诱导长时程增强。另据报道，NMDAR在视皮质发育过程中可塑性的调控、成年后视皮层神经元突触联系的可塑性的调节、诱导cfos基因的表达、以及与蛋白激酶C的相互作用中都起重要作用[21]。阴正勤等[22]对猫视皮质发育过程中神经元NMDAR1的表达研究发现，斜视性弱视性猫视皮层神经元NMDAR1表达较正常猫减少。神经元细胞膜上的NMDAR1突触数，3周龄与正常猫无显著性差异，5周龄组和成年组均较正常组猫显著减少(P<0.01)，且在猫的发育过程中，视皮层 Ⅱ,Ⅲ层神经元的突触有较大的可塑性。另据研究发现斜视性弱视猫视皮层神经元NMDAR1表达减少发生在斜视术后1wk,与视觉电生理实验中发现的斜视性弱视猫接受弱视眼外侧膝状体输入的减少时间是一致的[23]。斜视性弱视猫NMDAR1mRNA的表达比正常猫减少主要在视皮层第Ⅳ层。NMDAR1不同mRNA构型在斜视性弱视猫视皮层的表达也不同，NMDAR1a、NMDAR1b、NMDAR11mRNDA与正常猫相比显著减少，NMDAR13构型增加，NMDAR12、NMDAR14无显著性差异[24]。邵立功等[25]研究发现：单眼斜视和剥夺猫与正常猫相比，视皮质17区神经元NMDAR1表达差异有显著性(P<0.01)，其活性减弱，数量明显减少。

　　4展望

　　近年来，谷氨酸及谷氨酸受体受到了广泛关注，在临床上受到广泛的研究。如，谷氨酸受体与缺血缺氧性脑病、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等中枢神经系统疾病[2629]，以及眼科疾病如形觉剥夺性弱视、斜视性弱视、视网膜病变、青光眼、PVR等[3034]都显示了谷氨酸受体有关。更有研究证实应用谷氨酸受体拮抗剂或激动剂能有效治疗以上疾病[3536]，从而为这些病的发病机制学说以及治疗开辟了新的前景。目前，对谷氨酸受体的研究主要集中在NMDAR1，对谷氨酸受体其它受体亚型的进一步研究及谷氨酸拮抗剂、激动剂新药的开发，必将给弱视及其它临床疾病带来新的光明。

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