翼状胬肉发病机制的研究进展

　　作者：胡慧丽1,罗小玲1,徐锦堂2　　作者单位：1 518020 广东深圳，暨南大学医学院附属二院(深圳市人民医院) 眼科　2 510630 广东广州，暨南大学医学院附属一院眼科

　　【关键词】 翼状胬肉;发病机制

　　翼状胬肉是局部球结膜纤维血管组织增生侵犯角膜的一种疾病，因其酷似昆虫的翅膀而得名，是临上最常见的眼病之一。虽然人们认识翼状胬肉已有数千年的历史，但迄今为止关于翼状胬肉的病因及发病机制尚无一种公认的理论，所以探讨其发病机制以期为进一步找到有效的预防及治疗方法提供理论基础。

　　1 环境因素

　　从流行病学角度看，翼状胬肉的发病与生活、工作环境等有关。有研究表明：在纬度低、日光照射时间长、紫外线辐射强度大的地区患病率高[1];在巴贝多居民的流行病学调查表明，黑人的翼状胬肉发病率是白人的2～3倍，室外工作者翼状胬肉的发病率约是室内工作者的2倍，而经常使用墨镜的室外工作者，翼状胬肉的发病率只有以前的1/5[2]。在约旦，户外工作者的翼状胬肉发病率比户内工作者高5倍[3]。翼状胬肉流行病学研究支持紫外线的长期暴露史是翼状胬肉病程发生、发展的主要因素。除了紫外线外，有些学者认为尘埃、花粉、风沙也起着一定的作用[3]。

　　2 遗传学因素

　　很多学者证实胬肉的发病与遗传有关。Hilgers(1960)、Jcklin(1964)和Zhang(1987)对胬肉家族的遗传情况进行了详细研究，证明在某些家族胬肉的发生中遗传起着非常重要的作用，但这并不意味着每个胬肉患者的发生都完全是遗传作用的结果，而只是说暴露在相同外部条件下，有遗传倾向的人比无遗传倾向的人更易感[4]，胬肉的遗传方式系常染色体显性遗传[5]。

　　3 免疫因素

　　1971年首次由CilovaAtanasova[6]报道，在翼状胬肉组织中发现有肥大细胞。柳林等[4]在胬肉组织发现IgG、IgE的沉积并且在底膜中检测到少量IgA和IgM，提示翼状胬肉发病可能与Ⅰ型、Ⅲ型变态反应有关。Beden等[7]研究发现翼状胬肉组织中CD4和CD8淋巴细胞明显多于正常的结膜组织，翼状胬肉上皮细胞呈人类白细胞抗原(HLADR)和细胞间粘附分子(ICAM1)阳性表达,而正常的结膜上皮细胞不表达。ICAM1是外周细胞表面的糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族成员。这些都表明了胬肉发病机制中免疫因素的存在。

　　另外,主要由免疫细胞产生的细胞因子在翼状胬肉病中的作用也日益受到重视。翼状胬肉中早就检测到的细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、血小板源性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及转化生长因子β(TGFβ)等。

　　赵春明等[8]研究发现神经生长因子(NGF)及其受体酪氨酸激酶原癌基因(TrkA)和神经生长因子低亲和力受体(P75)蛋白在翼状胬肉组织中呈阳性表达，在正常结膜组织中呈弱阳性表达;提示NGF、TrkA、P75可能共同参与翼状胬肉的发生、发展过程。

　　李鹏程等[9]用免疫组织化学染色方法对正常人结膜组织、初发性翼状胬肉和复发性翼状胬肉组织中基质细胞衍生因子SDF1及其受体CXCR4蛋白的表达进行检测，得出结论：翼状胬肉组织表达增加的SDF1及其受体CXCR4蛋白可能参与了翼状胬肉的血管形成和炎性细胞浸润。高表达的SDF1还可能通过其对各种炎性细胞的趋化作用而参与胬肉发生过程中的免疫反应。

　　总之，胬肉的发生、发展涉及多种细胞因子的分泌，有关这些因子之间是否有某种内在因果联系，尚有待于进一步研究。

　　4 角膜缘干细胞缺乏

　　角膜缘干细胞位于角膜缘基底部，增殖潜力高,分化程度低。在正常生理条件下,角膜缘干细胞的高增殖压力抑制结膜上皮细胞的长入，并且防止结膜血管长入角膜缘。刘新等[10]认为角膜缘干细胞缺乏可能是翼状胬肉发病的重要原因。Coroneo等[11]认为翼状胬肉好发于鼻侧睑裂区的可能原因是紫外线自颞侧射入前房反折于鼻侧角膜缘破坏了角膜缘的屏障功能，引起结膜上皮向角膜过度增殖。Coroneo等[12]还综合了近年来的研究成果,提出了翼状胬肉发病的两阶段假说。这一假说将翼状胬肉的发病过程分为两个阶段。第一阶段:角膜缘的干细胞减少、消失或功能丧失，角结膜屏障功能发生障碍;第二阶段:角膜的结膜化。结膜上皮、结膜下成纤维细胞增生活跃，侵入角膜上皮下,新生血管形成,结缔组织重塑，从而胬肉形成。

　　5 细胞增生及凋亡机制

　　Spandidos等[13]发现原来在肿瘤细胞和癌前期病变的细胞中发生的杂合性丢失和微卫星不稳定性可以在翼状胬肉组织中检测到，因而Spandidos等认为翼状胬肉组织细胞一定发生了转化，具有与肿瘤相似的分子生物学特性，可将翼状胬肉称为良性肿瘤性病变。

　　端粒酶在翼状胬肉的表达，可能是其另一重要发病机制[14]。Shimmura等[14]对35例翼状胬肉患者进行了研究发现有63%呈现端粒酶阳性表达，而其自身同一眼上方的球结膜未见其表达。翼状胬肉中端粒酶表达阳性是角膜缘干细胞来源的上皮细胞的基础表达或是由于紫外线的刺激引起的一种反应性上调，还需进一步研究明确[15]。

　　近年来的研究发现，翼状胬肉的发生可能与细胞凋亡异常有关[16]。凋亡抑制蛋白Bcl2与凋亡促进蛋白Bax形成异二聚体而发挥作用，目前认为正是Bcl2和Bax的比例决定了细胞的生死存亡。Tan等[16]对翼状胬肉和正常结膜组织的凋亡相关基因(P53，Bcl2，Bax)进行对比分析。结果提示，翼状胬肉样本中凋亡细胞主要位于上皮基底层。这些细胞表达了丰富的P53和Bax以及凋亡抑制基因Bcl2，而正常结膜组织无Bcl2的表达，凋亡细胞于整个上皮层均可见到。因此，他们认为翼状胬肉是结膜组织正常凋亡过程失序的结果。

　　Bcl2和Bax都被肿瘤抑制基因P53所调控，P53能抑制Bcl2的表达和促进Bax的表达[17]。P53基因可分为野生型和突变型，野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能，发生突变后反而抑制细胞凋亡。野生型P53免疫组化法难于检测,突变后易于检测，所以若能检测到P53间接表明该基因已经突变。Ueda等[18]研究发现,翼状胬肉患者的切除标本中，突变型P53有一定阳性表达率，P21和野生型P53的表达均为阴性。这表明胬肉组织中存在明显的细胞增殖。P53基因突变在翼状胬肉发病机制中的作用，得到了大多数学者的认可[18，19]。但是Onur等[20]认为突变型P53基因的突变在翼状胬肉发病机制中不起作用，须进一步研究。

　　6 人类乳头状瘤病毒

　　目前已有大量证据显示人类乳头状瘤病毒(HPV)是唯一的与人类肿瘤相关的DNA肿瘤病毒。HPV还与上皮病变有关，包括结膜乳头状瘤、结膜上皮新生物，这些病变表现为结膜厚度的改变和发育异常。Gallagher等[21]应用酶链反应技术测定翼状胬肉样本与对照组样本中HPV的表达，结果发现50%的翼状胬肉样本中被检测到HPV，而对照组为阴性。所以推测HPV可能是翼状胬肉的病变原因之一。但Chen等[22]却有不同意见，他们测定65例翼状胬肉样本和88例正常结膜样本中的HPV的表达后发现，两组样本中均未发现有片段的表达。据此他们得出结论：HPV对翼状胬肉的发病并不是必需的因素。因此翼状胬肉与HPV的关系目前仍存在不少争议，有待于进一步研究。

　　7 基质金属蛋白酶

　　基质金属蛋白酶MMP是一族依赖活性金属离子锌并以细胞外基质成分为水解底物的复杂蛋白酶家系，和机体的生长发育和许多病理过程有关，如细胞外基质的破坏和重塑等。

　　Girolamo等[23]首次记录了MMP在翼状胬肉和培养的胬肉上皮细胞中的表达，认为它们参与了翼状胬肉生长过程的炎症、组织基质重塑和血管的发生。孙重等[24]也发现MMP在血管内皮层强阳性表达，推测胬肉组织中的大量血管新生可能也与MMP有关。

　　另有研究[25]发现正常结膜组织只有少量散在MMP8，而无MMP3表达，但在翼状胬肉中MMP3、MMP8表达增强。他们认为术后复发的病例，翼状胬肉组织MMP3的高表达可能与胬肉复发有关;且MMP3、MMP8的表达与患者职业有关，户外工作为主的患者接受紫外线明显高于户内。MMP3、MMP8的表达是否与紫外线照射有关值得进一步探讨。

　　8 新生血管

　　翼状胬肉组织可见较多新生血管，有的管腔尚未完全形成，血管内皮细胞活跃，细胞器丰富,但是新生血管较多的区域内，纤维母细胞活跃,新生胶原纤维增多[26]。

　　血管内皮生长因子(VEGF)，是调控血管生成的关键因子，最终造成新毛细血管生成并促进功能成熟[27]。

　　Aspiotis等[28]发现在翼状胬肉中VEGF高表达。翼状胬肉组织血管内皮生长因子(VEGF)的表达明显多于正常的结膜组织，新生血管形成参与翼状胬肉的形成过程[29]。

　　有人[30]曾提出，血管的增生为纤维母细胞、肌纤维母细胞提供了丰富的营养，有利于合成更多新生弹力纤维和胶原纤维，而血管发生退变或减少时，纤维失去营养就有可能发生变性或加速其变性过程。由此可以推论如何促进血管变性或加速变性，对阻止翼状胬肉发生、预防复发有着重要的意义。

　　9 展望

　　翼状胬肉是眼科常见病，近年来，随着免疫遗传学、免疫组织化学、电镜及单克隆抗体技术的迅速发展，使人们对此病的认识不断深入。由于翼状胬肉发病机制复杂，所以要针对病因进行防治，尤其是复发性翼状胬肉。目前治疗翼状胬肉，多采用手术方法，手术术式繁多，但不论何种术式都不能完全杜绝其复发，所以对其发病机制的探讨旨在寻找能够阻止胬肉发生、发展、预防复发疗效确切、副作用少、应用方便的临床治疗策略。

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