曲安奈德不同给药方式联合光凝对糖尿病性黄斑水肿的疗效观察

　　作者：刘豫,许雪亮,唐仁泓,陈国平　　作者单位：1.中南大学湘雅医院 眼科，湖南 长沙 400013;2.中南大学湘雅三医院 眼科，湖南 长沙 410008

　　【摘要】 目的 总结曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)联合黄斑部格栅样光凝对糖尿病性黄斑水肿的疗效，评估TA的两种不同给药方式(玻璃体腔和球周注射)的安全性。方法 将48例(50眼)弥漫性黄斑水肿患者随机分为曲安奈德玻璃体腔(0.1 ml，4 mg)注射组(25眼)和曲安奈德球周(1 ml，40 mg)注射组(25眼)，两组均在注药1个月后行黄斑部格栅样光凝，观察两组注药后第1、第6、第10个月的最佳矫正视力、黄斑水肿的变化、并发症(包括术后短暂高眼压、继发性青光眼、白内障、眼内炎等)的情况。采用?字2检验比较两组术后3个时间点的最佳矫正视力提高率、黄斑水肿吸收率和并发症发生率。结果 全部患者经两种途径给药联合激光治疗后，在不同追踪时间内，视力均有大幅提升。两组在第1、第6、第10个月的最佳矫正视力、黄斑水肿的变化差异均无统计学意义(P>0.05)。两组10个月内的并发症发生率差异有统计学意义(P<0.05)，球周注射组远低于玻璃体腔注射组。结论 曲安奈德(TA)球周注射联合黄斑部格栅样光凝治疗糖尿病性黄斑水肿，可以达到和球内注射同样的疗效，且并发症少，安全性高。

　　【关键词】 曲安奈德;糖尿病性黄斑水肿;玻璃体腔注射;球周注射;光凝

　　Curative effect of treatment for diabetic macular edema with triamcinolone acetonide using different methods of injection combined with laser photocoagulation

　　LIU Yu*， XU Xueliang*， TANG Renhong， et al.

　　* Department of Ophthalmology， Xiangya Hospital， Central South University， Changsha China， 400013

　　[Abstract] Objective To determine the curative effect of treatment for diabetic macular edema (DME) with triamcinolone acetonide (TA) combined with laser photocoagulation and to appraise the safety of two different ways to administer triamcinolone acetonide (TA)， peribulbar injection and intravitreous injection. Methods Forty-eight patients (50 eyes) with diffuse diabetic macular edema were randomly divided into two groups： twenty-five eyes were treated with an intravitreous injection of triamcinolone acetonide (IVTA) (4 mg/0.1 ml)， and another twenty-five were treated with a peribulbar injection of triamcinolone acetonide (IPTA) (40 mg/1 ml). Laser grid photocoagulation was used to evaluate all of the patients after one month. Best corrected visual acuity (BCVA)， the change in macular edema and the incidence of complications such as post-treatment transient ocular hypertension， secondary glaucoma， endophthalmitis， etc.， were observed and measured at one month， six months and ten months. The ?字2 test was used to compare the improvements in best corrected visual acuity (BCVA)， the absorbance of macular edema and the incidence of complications at the 3 different time periods. Results For the different follow-up times， the visual acuity of all patients improved greatly after treatment with triamcinolone acetonide (TA) using either method of injection combined with laser photocoagulation. There was no statistically significant difference between the two groups in the change of BCVA and macular edema (P>0.05); but the difference in the incidence of complications between the two groups showed a statistically significant difference (P<0.05). Conclusion A peribulbar injection of TA combined with laser grid photocoagulation has the same curative effect as IVTA， and they are a safe and effective therapy for diabetic macular edema with few complications.

　　[Key words] triamcinolone acetonide; diabetic macular edema; intravitreous injection; peribulbar injection; laser

　　弥漫性黄斑水肿(diffuse macular edema，DME)作为糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的顽固并发症，严重威胁着患者的视力，多年来其发病机制及治疗方法一直是眼科工作者探究的热点及难点。已有研究表明，DR是一种慢性炎症性疾病，白细胞激活及血管内皮细胞表面黏附分子表达增多是炎症发病的重要环节。控制血糖及针对性使用抗炎症药物，有益于DR的治疗[1]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)作为一种人工合成的长效糖皮质激素，具有抗炎、抗免疫的作用。近年来人们在临床上采用玻璃体腔内注射曲安奈德(intravitreous injection triamcinolone acetonide，IVTA)治疗DME，取得了一定的疗效，但IVTA可能发生玻璃体积血、眼内炎、视网膜脱离及继发性青光眼、并发性白内障等并发症[2]，前几种主要与注射操作有关，后两种则与TA的副作用有关。TA的赋形剂(主要含苯甲醇benzyl alcohol，BA)在眼内可能存在视网膜毒性[3]，因此，寻求一种既有效又安全的TA给药方法，颇受人们关注。本研究旨在比较两种不同的TA给药方式联合光凝对DME的疗效及安全性，以期为临床治疗DME提供指导。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象 2006年1月至2007年10月在本院眼科就诊，经眼底检查、荧光素眼底血管造影检查确诊为DR弥漫性黄斑水肿的患者48例(50眼)，其中男22例(22眼)，女26例(28眼)，年龄44～68岁，平均(50.2±2.8)岁。入选标准：DME病程3个月以上，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)在3.0～4.6之间，患者均无影响视力的其他眼部疾患，无激光治疗史及眼内手术史。血糖控制在8 mol/L以下，肝肾功能正常，血压、心电图无明显异常。

　　按TA给药方式的不同，将患者随机分为两组：TA玻璃体腔注射组(眼内注射组)，25例(25眼)，男12例(12眼)，女13例(13眼);TA球周注射(peribulbar injection of triamcinology acetonide，IPTA)组，23例(25眼)，男10例(10眼)，女13例(15眼)。治疗前两组最佳矫正视力、年龄、性别及DME程度等差异均无统计学意义。所有患者均签署知情同意书。

　　1.2 方法 所有患者术前均进行裸眼视力、最佳矫正视力(标准对数视力表)、裂隙灯、常规外眼及眼底检查，以及Goldmann压平式眼压计测量眼压、眼底荧光血管造影检查，确诊黄斑水肿。两组术前用美多丽滴眼液充分散瞳。

　　1.2.1 IVTA法 用倍诺喜滴眼液(参天制药株式会社)表麻，5g/L碘伏溶液消毒眼睑皮肤，开睑器开睑。庆大霉素+生理盐水冲洗结膜囊，用1 ml注射器抽取4 mg(0.1 ml)TA(意大利LISAPHARMA公司，40 mg/1 ml)，更换1 ml BD针头，于术眼颞下方距角膜缘4 mm处垂直进针，缓慢注射TA 0.1 ml。注射后立即检查眼压，如高于正常即行前房穿刺放出房水至眼压正常，检查视力光感存在，包眼，术毕。

　　1.2.2 IPTA法 用5 g/L碘伏溶液消毒眼睑皮肤，球周注射TA 40 mg+0.5 ml 2%利多卡因注射液。注射后局部轻压5 min，观察无出血及其他不适即可。

　　1.2.3 光凝 两组在注药1个月后均行黄斑部格栅样光凝。采用科林公司半导体激光行“C”样光凝，在颞侧上下血管弓以外及黄斑中心凹颞侧1000 ?滋m以外光凝3排，视网膜出现浅灰色光斑反应为标准，能量为160~240 mW，光斑直径为100 ?滋m，曝光时间为0.1 s，总共160~180点，以上操作均由同一熟练医师完成。

　　1.3 术后随访及检查 治疗后观察第1、第6、第10个月的最佳矫正视力、眼压、眼底荧光血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)、黄斑水肿及并发症。参照以往文献报道[4-9]，在眼内注射TA 4 mg及球周注射TA 40 mg后，分别在3个月及2个月内可在玻璃体腔内检测到药物浓度。因此我们选择重复治疗时间：眼内注射组3个月后追加注射1次，球周注射组2个月后追加注射1次。

　　1.4 疗效判定标准 视力标准：以国际标准视力表检查患者最佳矫正视力，提高2行或2行以上为视力提高，否则为视力无提高。FFA检查：测量治疗前后黄斑水肿直径，如直径缩小一半以上，示黄斑水肿吸收50%以上，为水肿减轻;如直径缩小不足一半，示黄斑水肿吸收不足50%，为水肿未退。并发症：包括术后短暂高眼压、白内障形成或加重、房水闪辉、赋形剂残留、玻璃体积血、眼内炎、视网膜脱离、继发性青光眼等。

　　1.5 统计学方法 应用SPSS11.5统计学软件进行统计学处理，治疗后第1、第6、第10个月两组的BCVA、黄斑水肿吸收情况及并发症的发生率比较均用?字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 视力 两组治疗后第1、第6、第10个月的BCVA与治疗前相比均有所提高，且第1个月内视力提高最明显，到第6、第10个月时视力有所回退，但与治疗前相比仍有所提高。而两组间治疗后第1、第6、第10个月的BCVA提高率差异均无统计学意义(分别为：?字2=0.340，?字2=0.081，?字2=0.000，P>0.05)。

　　2.2 黄斑水肿消退情况 两组治疗后第1、第6、第10个月复查FFA，大部分患者黄斑水肿有不同程度减轻，黄斑区渗漏明显减轻，部分患者黄斑渗漏消失。第1、第6、第10个月，两组间黄斑水肿减轻率差异均无统计学意义(分别为?字2=0.000，?字2=0.099，?字2=0.381，P>0.05)。

　　2.3 并发症发生情况 两组并发症主要包括术后短暂高眼压、继发性青光眼、白内障、眼内炎等。术后10个月内，IPTA组并发症发生率(32%)远远低于IVTA组(80%)，且差异有统计学意义(?字2=9.829，P=0.002)。IVTA组高眼压发生率为40%，1周内为12%，1~2个月间约为29%，经噻吗心安、派立明等抗青光眼药物治疗后，眼压在6个月时均降至正常，仅1例患者行抗青光眼手术;白内障的发生及加重率为28%，有2例行白内障摘除术;另观察到1例非感染性眼内炎 (假性前房积脓)。球周注射组高眼压发生率为24%，白内障发生率为8%，未发现开角型青光眼及其他并发症。

　　3 讨论

　　DR弥漫性黄斑水肿的发生、发展是多因素参与的复杂病理过程，可能主要由于血—视网膜屏障硬化，血管通透性发生改变，导致细胞外液在视网膜Henle纤维之间和内颗粒层异常积聚，视网膜增厚。过去单纯行激光光凝及玻璃体手术效果均不理想，近年来人们较为关注的是TA的应用，并达成了一定的共识，推测TA治疗黄斑水肿的机制可能是通过抑制花生四烯酸和前列腺素的生成，减少血管内皮生长因子的生成，降低毛细血管的通透性，稳定血—视网膜屏障功能[4]。

　　2001年，Jonas等[5]首次报道眼内注射TA治疗顽固性DME有效。大量研究发现，IVTA后3个月时疗效最为显著，3~6个月后视力有回退趋势。黄斑水肿有复发倾向，这与TA在眼内的代谢有关。有报道[6-8]称，行玻璃体切割眼，单次IVTA 25 mg，在注射1.5年后，玻璃体腔内仍可检测到药物存在;而IVTA 4 mg，药物从前房及玻璃体内消失时间为2~3个月。Michael等[9]在前部或后部球周注射TA 40 mg，2个月后仍可以在房水中检测出药物浓度。陈乔等[10]报道球周注射TA 80 mg后，7周内兔眼眼压、ERG与对照组比较差异无统计学意义，光镜、电镜组织学检查也未见异常，表明球周注射TA 80 mg对兔眼是安全的，且玻璃体腔的药物浓度持续到3个月，药物作用与IVTA 4 mg接近。基于以往研究结果，本研究中IVTA 4 mg组在3个月后，球周注射TA 40 mg组在2个月后重复注射1次并联合黄斑部格栅样光凝，一方面使药物在玻璃体腔内持续发挥作用，避免黄斑水肿复发;另一方面可减少激光能量对视网膜外层及色素上皮损害，减轻光凝部位的炎症反应及激光后短暂的黄斑水肿，两组均获得较好疗效：两组治疗后第1、第6、第10个月，BCVA与治疗前相比均有所提高，黄斑水肿亦明显吸收。

　　本研究发现，球周注射TA 40 mg与眼内注射TA 4 mg并分别重复注射1次，同时联合黄斑部格栅样光凝后，第1、第6、第10个月时的BCVA的提高率与黄斑水肿的吸收率差异无统计学意义，证实球周注射TA 40 mg可以达到眼内注射TA 4 mg相同的疗效。球周注射因其能快速在眼内(眼前段及玻璃体腔)达到持续、有效的治疗浓度，可避免全身用药的不良反应及眼内注药的多种并发症(感染性眼内炎、眼压升高、视网膜毒性反应、视网膜脱离、出血等)，目前已广泛用于眼科临床。其向眼内传递通常是经巩膜渗透和经血液吸收两条途径共同实现的，其中经巩膜渗透是主要的。Michael等[9]研究表明，球周注射TA，如果药物释放的速度大于结膜下血管和淋巴管的清除速度，药物即可透过巩膜到达玻璃体腔。球周注药作用持久而稳定，而且局部TA吸收缓慢，作用可维持2~3周。Mizuno等[11]发现，球周注射TA能有效地降低视网膜厚度，抑制白细胞与内皮细胞的相互作用，减少白细胞在视网膜血管内的堆积，且该过程与黏附分子(P-选择素、ICAM-1)的mRNA的表达下调有关，提示糖皮质激素可以通过减少P-选择素、ICAM-1等黏附蛋白的表达而抑制白细胞淤积，减轻血—视网膜屏障的破坏，改善糖尿病性黄斑水肿。

　　比较本研究两组并发症发生情况，10个月内球周注射组并发症发生率远远低于IVTA组，且差异有统计学意义。两组早期高眼压发生率相对较高，早期发生高眼压可能是由于TA沉积于小梁网阻塞房水外流所致，1~2个月高眼压可能与激素继发性开角型青光眼有关。我们观察到IVTA组白内障的发生及加重率为28%。TA作为一种皮质类固醇激素本身具有致白内障作用，又由于其在眼内存留时间长，故其致白内障作用是显而易见的。球周注射组高眼压发生率为24%，白内障为8%，未发现开角型青光眼及其他并发症，说明球周注射可避免眼内注药的多种并发症。我们发现，重复注射后眼压升高仅发生于首次用药后眼压升高的病例，估计存在个体的敏感性。两组均未发现感染性眼内炎、孔源性视网膜脱离、玻璃体出血等并发症。但IVTA组观察到1例非感染性眼内炎(假性前房积脓)，表现为前房下方的白色沉积物，无疼痛、视力下降、眼睑水肿或结膜充血的表现，未行特殊处理，1周后自行缓解。假性前房积脓可能是TA赋形剂引起的急性无菌性炎症反应造成或是TA结晶弥散到前房沉积于下方或悬浮于房水中的表现[12]。李倩等[13]报道称，不同赋形剂引起视网膜及血管的损害不同，且与其浓度及剂量有关。它既可引起视网膜一过性损害，也可持续2个月，并对视网膜造成持续且不可逆的损害，故很多人提倡IVTA前减少或去除赋形剂以避免潜在的视网膜毒性。但这种方法会使TA的浓度发生改变，无法精确掌握注入玻璃体腔内的TA剂量[14]。虽然本研究FFA检查未发现眼内注射组有明显的视网膜及血管的损害，但TA赋形剂的潜在危险仍然是个值得长期关注的问题。

　　本研究发现，球周注射TA与IVTA在改善视力及黄斑水肿方面作用相当，但球周注射法的并发症的发生率较IVTA小，操作简单，安全性好，重复注射患者易接受。但本研究例数较少，随访时间较短，只是对TA不同给药方式联合激光治疗DME的初步观察，还需大样本、多中心、长时间的对照研究来进一步确定其远期疗效、适宜给药次数及视网膜毒性等。

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