老年人干眼症

　　作者： 黄振平  作者单位：210002江苏省南京市，中国人民解放军南京军区南京总医院眼科

　　【关键词】 干眼

　　干眼(dry eye)是指由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼不适症状的一类疾病[1]。干眼为眼科最常见的疾病之一。临床表现为干涩感、异物感、烧灼感、痒、畏光、眼红、视物模糊、视力波动及视疲劳。严重干眼病导致角膜表面磨损、丝状角膜炎和角膜溃疡等，最终导致角膜混浊和视力丧失[2]。干眼发病与年龄和性别有密切关系，老年人和女性多易发病[3]。干眼症流行病学及临床调查发现：干眼症的发病率远较人们想象的高。美国的调查显示[2]，在65～84岁的人群中，有14.6%患干眼症。我国尚无类似的调查结果，估计患者人数会更多。随着人口老龄化，老年人干眼症的发病率呈上升趋势。

　　1 干眼症发病机制的研究进展

　　1.1 基于免疫的炎症反应 炎症在干眼症发病机制中的重要性近几年得到大家的充分的共识，在许多研究中得到证实，这种炎症是非感染性与免疫相关的炎症[4]。许多干眼症患者眼表和泪腺的炎症主要与CD4+ T淋巴细胞的大量浸润和激活有关。多种细胞因子,如白细胞介素1α(IL1α)、IL6、IL8、肿瘤坏死因子α(TNFα)、转化生长因子β(TGFβ)等相互作用在炎症过程中发挥重要作用[5]。

　　临床证明抗炎治疗能有效缓解干眼症的症状和体征。在干眼症动物模型中环孢霉素(CsA)滴眼液通过减少T淋巴细胞浸润、下调炎症因子及抑制细胞凋亡而发挥对干眼症的治疗作用[6]。美国CsA的Ⅲ期临床试验表明其通过免疫调节和抗炎作用在干眼症的治疗中具有较好的前景。

　　1.2 细胞凋亡 细胞凋亡也是干眼发病机制中的研究热点。干眼症时泪腺和眼表上皮细胞的凋亡异常增加，而局部组织中的淋巴细胞的凋亡却被抑制，一方面导致了眼部组织的损伤和破坏，另一方面淋巴细胞存活时间的延长促进了炎症激活状态。正常泪腺和结膜上皮细胞很少出现凋亡，但在狗的干眼症模型却发现凋亡相关标志物p53、Fas和FasL在眼表组织的表达增强，凋亡抑制因子bcl2的表达下降，淋巴细胞的凋亡率却较正常狗显著下降[7]。

　　炎症和凋亡是干眼症的主要发病机制，两者共同作用于干眼症的发病过程。干眼症患者眼表和泪液中的促凋亡因子(Fas、FasL、APO2.7等)和致炎因子(如IL1、TNFα)的表达增加均可激活凋亡通路;结膜上皮细胞的多种免疫激活标志物(如人白细胞DR抗原)与Fas、FasL及APO2.7的表达显著相关[8]。

　　1.3 性激素失调 眼是性激素作用的靶器官，已证实雄激素、雌激素、孕激素和催乳素受体广泛存在于人、兔和鼠的泪腺、睑板腺、角膜等眼表组织中[9]。性激素尤其是雄激素，可调节机体及局部的免疫功能，调控泪腺和睑板腺的形态、发育、分化及分泌功能。由绝经、衰老、自身免疫病、抗雄激素药物等引起雄激素缺乏的原因均可引起干眼症。研究发现女性Sjogren综合征患者体内雄激素水平普遍降低[10]。单纯的雄激素缺乏可能并不引起干眼症，但加速干眼症患者的病情恶化[5]。多种激素之间通过相互作用、相互影响、相互转化共同影响机体内分泌环境，维持雄激素的最佳生物水平对于泪液分泌功能十分重要[11]。

　　1.4 环境因素 如视频终端综合征(VDT)、大楼疾病综合征(SBS)、办公室眼病综合征(OES)等引起的轻度干眼症患者仅出现较轻的症状，而无明显的眼表损害，这些影响因素的及时改善可使眼部不适感消失。

　　1.5 神经调节异常 正常的眼部和泪腺组织均有丰富的神经支配，通过完整的神经反射环路完成泪液分泌功能，该反馈环路中任一环节异常均将导致分泌功能的障碍，研究表明干眼症患者的角膜知觉减退[12]，眼表知觉的减退可导致泪腺对眼表刺激反应的下降，从而引起反射性泪液减少，进一步加重眼表损害，使干眼症陷入恶性循环。

　　1.6 其他因素 水通道蛋白AQP5在分泌腺的水转运过程中发挥着关键作用，Tsubota等[13]研究发现AQP5在Sjogren综合征患者腺泡上皮细胞顶端膜表达缺乏，而正常人表达正常，提示泪腺AQP5转运功能缺陷可能是导致Sjogren综合征水样液分泌减少的原因之一。

　　2 老年人干眼症的主要病因

　　老年人干眼症的病因和体内激素水平有密切关系。随着年龄的增长，体内性激素水平发生明显变化。雄激素和催乳素分泌减少。而雄激素水平的高低对泪液的分泌等功能有明显影响[14]。雄激素可刺激泪腺腺泡细胞合成和分泌，加速蛋白在泪液中的转运和聚集，防止泪腺细胞凋亡、坏死和淋巴细胞浸润，调节睑板腺脂质的分泌量和基因表达。催乳素对副泪腺的分泌非常重要。所以干眼症的发病与年龄和性别有密切的关系，老年人尤其是老年女性多易发病。

　　3 干眼症的治疗进展

　　对干眼症，总的治疗原则是：消除病因，泪液成分的替代治疗，自体血清、不含防腐剂的人工泪液，保留泪液，促进泪液分泌，手术保护眼表或重建腺体分泌。

　　3.1 药物治疗

　　3.1.1 人工泪液的应用：用人工泪液作替代治疗仍是目前治疗干眼症的主要方法，经过几十年的研究，人工泪液在功能上逐步完善。早期的人工泪液主要是生理盐水，在眼表维持时间仅为3～10 min;在后来采用甲基纤维素作为人工泪液基质，眼表湿润时间得到一定的延长，但还不理想。1964年Krishma使用聚乙烯醇，由于聚乙烯醇有拟黏蛋白，湿润时间可长达6～8 h。目前人工泪液基质中有许多添加物，如甲基纤维素、右旋糖酐、甘油、透明质酸钠、维生素A、蜂蜜、中药等。理想的人工泪液应该具有较长的湿润时间，类似正常泪膜的结构，含有重要的生物活性物质，不含防腐剂，要达到上述要求还有许多研究工作要做。

　　3.1.2 促进泪液分泌的疗法：促进泪液分泌的药物有盐酸溴己新及其衍生物、拟交感药物，P2Y2核苷酸受体激动剂等，但这类药物临床上应用较少，主要是这类药物毒副作用较大，且对泪腺完全损害的患者作用甚微。一般说来，药物如能增加环状核苷酸(cAMP或cGMP)水平，从理论上来讲可以促进泪液的分泌。口服匹罗卡品可促进泪液的分泌，改善干眼病人的症状。匹罗卡品和西维美林已被FDA批准用于治疗Sjogren综合症病人的口干症状，这些药物与M受体结合，可刺激唾液腺和汗腺的分泌，似乎可以增加泪液的产量。许多临床研究表明该药对口干症状的改善比干眼更为明显。必嗽平和溴己新溴苄环己胺在临床试验中已取得了类似的效果。P2Y2受体广泛分布于眼表上皮细胞，通过调节黏膜分泌黏蛋白、盐、水、黏液和结膜杯状细胞分泌的其他泪液成分，促进眼表水合作用和润滑。给予腺嘌呤类似物可引起兔和人P2Y2受体兴奋，促进兔和人结膜细胞(包括杯状细胞)的分泌，黏蛋白分泌增加。

　　3.1.3 免疫抑制剂及抗炎治疗：干眼症属于非感染性的免疫炎症，因为干眼症病程中泪腺有淋巴细胞的炎症浸润，眼表面炎症因子表达及炎症反应，因此对于有眼表面炎症的中、重度干眼，抗炎和免疫抑制治疗十分必要。

　　3.1.3.1 CsA：真菌代谢产物，自20世纪70年代 Bore等发现免疫抑制剂应用于临床已20余年，文献报道器官移植患者口服CsA，泪液分泌增多。CsA安全性好，疗效显著，是最近第1个被FDA批准用于治疗干眼的处方药。

　　3.1.3.2 FK506：1984年从链霉菌分离出的大环内酯类抗生素，体外试验其抑制T细胞增殖反应能力比CsA强100倍，Berdoulay等对角膜、结膜干燥症的狗应用FK506进行治疗，结果表明能有效增加角结膜干燥症狗的泪液分泌，可能成为临床治疗干眼症的新型药。

　　3.1.3.3 皮质类固醇：抑制淋巴细胞的移行和趋化，其抗炎作用的一个重要方面是稳定淋巴细胞溶酶体，阻止蛋白水解酶的释放，也可通过调节相关基因的转录来调节炎症介导物前体的合成和释放，这些生物介导物包括：细胞因子、TNF、缓激肽、一氧化氮(NO)、血小板活性生长因子和白三烯等。皮质类固醇治疗后，症状改善，染色减轻，杯状细胞数量增多，虽然短期临床应用未发现并发症，但因其严重的不良反应长期应用必须严格限制，局部皮质类固醇作用迅速，能显著改善严重干眼症状和体征，适于短期冲击治疗，以减少其不良反应。

　　3.1.3.4 非甾体类抗炎药：局部非甾体抗炎药治疗干眼引起的丝状角膜炎已获得成功，通过抑制环氧化酶而阻断花生四烯酸来抑制前列腺素的合成，具有较强的抗过敏及抗炎作用，可减轻结膜充血，减少黏液丝状物。

　　3.1.4 维生素A类制剂：维生素A对于正常角膜、结膜上皮的生长和分化十分重要，它的缺乏可引起眼表和其他器官的干燥。角膜、结膜上皮组织的维生素A来源于眼表面的血管网和泪液。维生素A缺乏最常见的眼部表现是眼干燥症，需全身补充维生素A进行治疗。

　　3.1.5 性激素：研究中发现，干眼症患者老年人和女性较多，这与患者体内性激素水平的变化有关，在Sjogren综合征的动物模型，全身给予雄激素治疗可减少泪腺淋巴细胞的浸润，改善泪腺功能，局部应用雄激素治疗干眼目前尚在临床试验阶段。

　　3.1.6 自体血清：当严重的干眼患者发生角膜、结膜鳞状化生时，泪液中缺乏维持正常眼表的必需成分，正常泪液中含有生长因子，包括上皮生长因子(EGF)和TGFβ, 前者促进角膜上皮增殖，后者控制上皮增殖和维持细胞未分化状态，这类患者单纯应用人工泪液是不够的，自体血清是这些必需成分的理想替代品。

　　3.2 手术治疗

　　3.2.1 保存泪液：泪点或泪小管堵塞仅可阻止泪液的排出而提高泪液的数量和质量，是治疗干眼症最常用的非药物疗法，可永久或暂时封闭泪道系统、戴湿房眼镜或角膜接触镜等来改善临床症状。

　　3.2.2 手术保护眼表或重建腺体分泌：对于严重的干眼症行保守治疗无效者可行眼睑缝合术。此外舌下腺游离移植的手术方法来治疗严重的干眼症成为了研究重点。基于寻找到一种混合性的浆液、黏液分泌物。出现了将颌下腺移植，文献报道自体颌下腺移植为近年来开始的一种治疗角膜干燥症的最有效的方法，国外最早由瑞典学者Murube Del Castillo J行3例血管化颌下腺移植，2例成功，近年来，国内也有很多成功报道，取得很好疗效[15]。

　　3.3 展望 综上所述，对干眼的各种药物治疗的选择应针对其干眼发病的不同环节，给予合适的个性化方案。老年人干眼症的发病与性激素水平的变化有关，有人用雄激素治疗干眼症取得了一定的疗效，但目前尚处于临床试验阶段[16]。必要时可以用泪小管栓或泪点栓来减少泪液的排出，也可重建腺体分泌，如颌下腺移植等[15]，颌下腺为混合性腺体，既能分泌浆液也能分泌黏液，与泪液成分更接近，移植腺体无神经支配，去神经支配的颌下腺分泌明显减少，移植后分泌唾液量与泪液接近，但该手术也有不足之处，需较长时间的全麻。总之，随着对干眼症发病机制和动物模型研究的不断深入，干眼症的研究和治疗将取得更大的进展。

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