继发于老年黄斑变性的脉络膜新生血管的治疗进展
发表时间：2010-08-17 浏览次数：438次
作者：司艳芳 何守志 作者单位：100091北京市，解放军总医院第二附属医院眼科(司艳芳);100091北京市，解放军总医院眼科 (何守志)
【关键词】 老年黄斑变性
老年黄斑变性 (AMD) 引起的视力丧失可以是继发于“干性”的黄斑病变，也可以是继发于脉络膜新生血管(CNV)渗出或非渗出性的“湿性”病变，但是80%～90%的老年黄斑变性致盲是由于CNV 引起的[1]。所以目前对该病的预防和治疗主要集中在对CNV的预防和控制方面，本文就近年来老年黄斑变性CNV的治疗和发展进行综述。
1 激光光凝
对于中心凹旁(距中心凹200 μm)或近中心凹(距中心凹0～199 μm)的典型性CNV[2]，激光光凝在一定时期内对于维持AMD患者现有的视力和延缓其病变发展是一种有效的治疗手段，但是仅仅一小部分(13%)AMD患者适合于该治疗。同时激光光凝存在很大的局限性。最近的一些研究证实吲哚青绿血管造影(ICGA)可以更清晰地显示血管的形态，同时39%的隐匿性CNV的范围可以得到确认，这为激光光凝治疗隐匿性CNV提供了可能[3]。
2 放射治疗
动物实验证实放疗可以抑制CNV的形成。但一项多中心、双盲、随机、对照研究显示CNV放疗不能使患者从中受益 [4]。目前还缺乏强有力的证据证明CNV放疗的有效性。
3 经瞳孔热疗(TTT)
TTT疗法有其独特的优越性，它采用的810 nm的红外线有很强的穿透性，能够穿透眼球内变性的屈光介质及出血达到早期治疗的目的。一项为期6月，回顾性、选择性的病例临床试验显示TTT治疗典型性和隐匿性CNV的闭塞率分别为75%和78%，视力稳定或提高的分别是58%和56%。印度的一项160只眼的前瞻性研究也证实了TTT治疗的有效性[5]，同时患者耐受性好，费用较低，是一种很有前景的治疗方法。
4 外科手术
手术治疗主要有以下3种方式：采用经睫状体平部玻璃体切割手术切除视网膜下CNV[6];采用细胞或组织块移植的方法重建黄斑功能[7];将黄斑部视网膜转位到正常视网膜色素上皮区[8]，但是这些手术方式，对视功能的提高没有确切疗效，同时手术风险大，存在着严重并发症，而且对手术条件、器械及术者要求较高，临床应用有其明显局限性。
5 光动力疗法(PDT)
PDT是目前治疗CNV的热点。PDT相对于激光光凝最主要的优势在于：它可以用于黄斑下CNV的治疗;它不损害神经视网膜和脉络膜而选择性的阻塞病理状态的新生血管，避免暗点的形成。在PDT应用研究中用到过多种光敏剂, 但是除了verteporfin外，其临床安全性和有效性都受到质疑。verteporfin是目前为止在PDT疗法中研究最广泛的药物，它的有效性已经被一系列多中心安慰剂对照随机临床试验(TAP、VIP)所证明[9]，而且操作简单，门诊病人只需要30 min就可以结束治疗，重复性好，不良反应小，预期的机体光敏反应由于治疗后患者避光1周均未见发生，所以2000年PDT被美国FDA批准应用于临床治疗继发于AMD的黄斑下CNV。虽然PDT为我们临床治疗AMD带来了希望，但是仍有一些局限性需要进一步的研究完善：首先其适应证范围狭窄，TAP研究表明PDT对于典型性CNV占病变的50%以上的CNV和隐匿性CNV非常有效;其次，虽然PDT的不良反应很小，但是VIP研究中心资料显示仍有4.4%的患者在治疗7 d内出现严重的视力丧失，虽然大部分患者经治疗视力得到恢复，但依然是一个严重的并发症，需要引起医疗工作者的重视;第三，CNV复发率高，一般2年内平均需要约5.6次重复治疗;第四，PDT治疗后也可能导致视网膜脱离等严重并发症[10]。有一点需要临床医师注意的是：由于该疗法费用昂贵，患者承受的经济压力巨大，建议2次PDT治疗的间隔应>3月，因为TAP和VIP的资料均显示间隔<3月的重复治疗，临床疗效与间隔>3月统计学上无显著性差异。近来PDT的研究主要集中在发现机体耐受性更好的光敏剂，寻找PDT的最佳治疗方案和如何防止CNV的复发，以使PDT疗法给AMD患者带来更多的光明。
6 药物治疗
继发于AMD的CNV的药物治疗主要集中在两方面： 类固醇药物和新生血管抑制剂。
6.1 类固醇 其是一类强有效的抗炎药物，除此之外它通过抑制炎症细胞和血管内皮细胞合成细胞外基质的作用，也具有抑制新生血管化的作用，这已经在动物模型中得到证实。部分临床试验显示玻璃体内注射合成的糖皮质激素曲安耐德能够提高合并CNV的AMD患者的视力或降低严重视力丧失的发生率[11]。但是一项为期12月的大型随机安慰剂对照临床试验结果表明玻璃体内注射曲安耐德治疗AMD继发CNV对于严重视力丧失没有治疗作用[12]。同时玻璃体注射的不良反应——高发生率的白内障和高眼压以及眼内炎也限制其在临床上的使用。Anecortave acetate是一种无类固醇活性的类固醇衍生物，它通过抑制血管生成时的蛋白水解作用抑制血管内皮细胞的增生和移行[13]。安慰剂对照试验证实它可以提高AMD患者的视力，阻止眼底病变的发展，更好地保持CNV患者的视力。Anecortave acetate通过巩膜旁Tenon’s下球外注射能够使邻近的脉络膜和视网膜达到需要的药物治疗浓度，避免玻璃体内注射的并发症，一次Tenon’s下注射可以维持6月，是一种很有希望的AMD治疗药物。一项比较Anecortave acetate和PDT对CNV患者有效性的Ⅲ期临床试验正在进行[14]。其能否降低“干性”型AMD向“湿性”型转变的危险率也正在研究当中。
6.2 血管抑制剂 许多药物在动物实验中都已经证实能够抑制或引起CNV的回退，人类试验中正在进行或者已经完成的血管抑制剂主要有以下几种：γ干扰素，基质金属蛋白酶抑制剂prinomastat (AG3340)， thalidomide, 抗血管内皮生长因子 aptamer (pegaptanib sodium)，ranibizumab (rhuFab V2)和AdPEDF。前3种药物已经不再用于治疗AMD。目前多项研究证实抑制血管内皮生长因子(VEGF)作用的药物有着比较乐观的前景：pegaptanib能够选择性的抑制VEGF病理亚型，在增生性视网膜病变的鼠模型实验中，它成功地阻断了病理新生血管的形成，而不影响生理性新生血管的生成。在Ⅱ/Ⅲ期联合试验中，VISION1研究涉及117家机构的1190个病例，各种亚型的CNV均在研究范围内，患者每6周玻璃体内注射1次pagaptanib(0.3 mg、 1 mg、 3 mg)，54周后治疗组患者的基础视力或严重视力丧失以及所有类型的CNV病灶，治疗效果与空白对照组相比均有统计学差异[15]。患者对药物的耐受性好，但是玻璃体注射的并发症依然存在，不过采取预防措施(注射前抗生素清洗睫毛、碘伏消毒)后，眼内炎未见新的报道。ranibizumab (rhuFab V2)是合成的抗VEGF单克隆抗体抗原结合片断，它能够与各种亚型的VEGF结合。Krzystolik等[16]在灵长类动物实验中证实它可以降低CNV的发生率且减少病灶的渗漏。与PDT相比，其治疗CNV的有效性正在研究中。已报道的并发症有葡萄膜炎、眼内炎和中央静脉阻塞。另外2个血管抑制剂Squalamine lactate和AdPEDF正在研究中。
7 联合治疗
来自于体外和动物实验的结果表明联合应用不同的治疗方法可能得到更好的治疗效果。当前的研究方向集中在PDT与其他药物的联合应用上。一项回顾性的类固醇/PDT联合治疗显示在18月的随访期内，57%的患者的基础视力维持不变或者有一定改善[17]。这个试验结果给AMD患者视力提高带来了希望。
8 基因治疗
基因治疗是一个很有希望的治疗方法，人们已经在动物模型中通过转导VEGF的反义DNA治疗CNV。目前对RNA干扰CNV的基因治疗研究较多。Tolentino等[18]在灵长类CNV动物模型实验中通过玻璃体内注射VEGF短干扰RNA可以抑制CNV的形成，降低血管的渗透性。基因治疗虽然可提供一条新的途径，但距离临床应用还有很大的距离。
总之，过去15年里，人们在治疗继发AMD的CNV方面取得了革命性的突破，通过大型多中心随机对照临床试验的方法证实了几种治疗方法的有效性，但是目前为止仍没有一种方法是临床治疗该病的“本垒打”。联合治疗或许能为AMDCNV患者带来光明的希望，但其有效性仍需要大量的临床试验来验证。未来对该病的治疗主要包括两方面：寻找到确切的方法能够识别哪些AMD病变有持续发展恶化的倾向并在疾病早期给予治疗干预。
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