眼科门诊药物临床试验标准操作规程探讨

作者：朱蓉嵘，管怀进    作者单位：226001）中国江苏省南通市，南通大学附属医院眼科中心

【摘要】  目的：探讨眼科门诊进行药物临床试验的标准操作规程。

【关键词】  药物；临床试验；试验方案；标准操作规程；质量保证

       Discussion about standard operating procedures of eye drops clinical trials in ophthalmic clinic　RongRong Zhu，HuaiJin Guan　　Eye Center, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu Province, China　　Abstract　　AIM: To discuss the standard operating procedures of eye drops clinical trials in ophthalmicclinic.METHODS: Schematic design, implementation, subject selection, informed consent, drug management and quality control of the clinical trials for the two kinds of eye drops in the Affiliated Hospital of Nantong University were reviewed.　　RESULTS: Clinical trials of the two kinds of drugs were completed successfully.Through testing, we explored a set of standard operating procedures about clinical trials of drugs at ophthalmological clinic service.　　CONCLUSION: Compared with other drug preparation formulation and clinical trials in patients in hospital, drug clinical trials of eye drops conducted in ophthalmic outpatient have their specificity. Good schematic design, personal responsibility, and carrying out in strict accordance with the good clinical practice (GCP) are the key to ensure the successful completion of clinical trials of drugs. 　　KEYWORDS: eye drops; clinical trials; test scheme; standard operating procedures; quality assurance方法：对南通大学附属医院已经在门诊完成的2种眼药水的药物临床试验方案设计、实施情况、受试者选择、知情同意、药物管理和质量控制等进行回顾。　　结果：两种药物临床试验得以成功完成。通过试验，探索出了一套眼科门诊进行药物临床试验工作的标准操作规程。　　结论：眼科门诊进行眼药水的药物临床试验与其他药物剂型及在住院患者中进行临床试验相比，有其特殊性，良好的方案设计、专人负责、严格按照GCP进行是保证药物临床试验顺利完成的关键。0引言 　　药物临床试验是指为了确定试验用药品的疗效与安全性，在人体（患者或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应等。临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，将为国家药品监管部门进行新药审批和新药上市后的正确使用提供重要的依据[1]；同时，药物临床试验工作也是一个临床科室从事的临床及科研工作一个重要组成部分，科学化、程序化、规范化地完成药物临床试验工作可以不断提升科室的临床、科研水平和知名度，所以保证药物临床试验质量的意义是不言而喻的。为有效地实施和完成临床试验中的每项工作，需拟定标准和详细的书面规程，即标准操作规程（standard operating procedure,SOP）[2]。由于在门诊开展药物临床试验工作有一定的难度和特殊性，而眼药水又是一种特殊剂型的药物，因此，我们从我院已经在眼科门诊完成的眼药水临床试验中摸索出一套SOP，现报告如下。　1对象和方法 　南通大学附属医院在200511获准为药物临床试验机构，眼科同时获准为药物临床试验专业。到目前为止已经开展3项眼药水临床试验，2项角膜接触镜临床试验，其中2项眼药水的临床试验已经完成，1项正在进行中。我院眼科作为研究参加单位参加了江苏吉贝尔药业有限公司加替沙星滴眼液用于治疗细菌性结膜炎的Ⅱ期临床试验，该试验采用随机双盲1∶1分成试验组（加替沙星滴眼液）和对照组（氧氟沙星滴眼液），进行平行对照的多中心临床研究方法。研究负责单位为福建医科大学附属第一医院，试验时间是200511/200611，病例分配额我院50例。患者的入选条件为有异物感或发痒或畏光或流泪等症状，患眼结膜充血并有脓性分泌物，而且分泌物细菌培养阳性，18～65岁，对本试验知情并签订知情同意书的急性细菌性结膜炎患者，对本品任何成分过敏者、有过敏性眼病或过敏性体质者、全身疾病、妊娠和哺乳期妇女、入选前2wk使用激素、非甾体抗炎、抗生素药物等影响试验药物疗效的局部和全身用药者除外。用药前填写病历、病史的询问，记录眼病史、伴发疾病和其他用药情况，完成必要的全身及眼部检查等。签署书面知情同意书。进行血、尿常规和肝肾功能及结膜囊细菌学检查。对于入选者按就诊的先后顺序给予相应的随机号药物。进行试验的时间为2wk，开始治疗后3，7，14d复查，评价加替沙星滴眼液的有效性和安全性。我科参加的中国药科大学制药有限公司以色甘酸钠滴眼液为对照评价曲尼司特滴眼液治疗过敏性结膜炎有效性和安全性的随机、盲法、多中心临床研究中，南京市第一医院为临床试验负责单位，试验时间是200707/200811，病例分配额我院48例。患者的入选条件为临床诊断为轻、中型过敏性结膜炎患者，年龄18～65岁，男女不限，结膜囊分泌物涂片可见变性的上皮细胞和少量多核细胞和单核细胞，自愿签署知情同意书，愿意配合医师完成相关治疗、检查、随访者。过敏性结膜炎重症患者，对本品任何成分过敏者，有过敏性眼病或过敏性体质者、全身疾病、妊娠和哺乳期妇女、入组前3mo内局部或全身使用过皮质类固醇、抗组织胺类药及其他抗过敏药者除外。对于拟入选的患者详细询问病史和症状，进行眼部及全身检查，血、尿常规和肝肾功能及结膜囊分泌物涂片，见到上皮细胞、多核细胞、单核细胞或嗜酸性细胞者入选。签署书面知情同意书。对于入选者按就诊的先后顺序给予相应的随机号药物。进行试验的时间为4wk，开始治疗后（7±1），（14±2），（28±3）d复查，评价曲尼司特滴眼液的有效性和安全性。

　　2结果    　　加替沙星滴眼液用于治疗细菌性结膜炎的Ⅱ期临床试验中，我院实际入组病例数69例，脱落病例数8例，完成病例数61例。脱落的8例中，有5例为失访，3例因依从性不好，随访7d后症状体征消失，未作实验室检查而脱落。曲尼司特滴眼液用于治疗过敏性结膜炎的随机、盲法、多中心临床研究中，我院实际入组病例数64例，脱落病例数4例，完成病例数60例，脱落的4例中，有2例为失访，2例因依从性不好而脱落。2种眼药水的药物临床试验我科均超额完成了任务，经组长单位、申办方、医院药物机构办公室、省药品监督局等单位多次检查均获通过，并获得好评。我院的药物临床试验工作由药物机构办公室负责，申办方从国家食品药品管理局公布的机构名单中获知我院、我科的药物临床试验资格，报请院药物机构办公室备案，经院领导和医院伦理委员会批准同意科室参与该药物的临床试验。我院眼科从200511获准为药物临床试验专业以来，科室制定了药物临床试验的SOP，相关人员参加了国家、省级和医院的药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）培训，还配备了资料保管员和质量监查员，资料保管员负责保管试验文件，质量监查员负责审核临床试验数据。质量控制和保证由专业负责人总负责。科室主任为项目的主要研究者。由于门诊患者流动性大，人员素质有差异，所以进行药物临床试验难度比较大，尤其是眼药水的用药方法相对比较特别，患者容易忘记点药而且随意性大，更加增加了试验的难度。从已经参加的3项眼药水的临床试验当中，我们摸索了一套眼科门诊进行药物临床试验的SOP。在准备接受一种药物的试验任务后，由科室、医院药物机构办公室派人参加药物临床试验的启动会，会议上认真学习和充分讨论药物试验方案，向组长单位和兄弟单位学习试验经验，提出问题以便及时获得解答。药物试验开始前，由科室、医院药物机构办公室和申办方组织科室人员统一培训，学习并熟悉试验方案，制定针对该药物的SOP，以规定试验流程、统一记录方式与判断标准。眼科门诊有专人进行该药物的临床试验，该医师是常驻门诊的副主任医师，避免了手术医师不能及时复诊患者的麻烦，而且由一个人进行检查、分级可以确保试验误差到最小。对于要进行的临床试验的眼病（如本试验的细菌性结膜炎、过敏性结膜炎）患者，由门诊接待处的护士进行简单的初筛，把患者直接交由负责医师进行检查。对于初筛没有发现的患者，由其他的接诊医师转来。试验者对患者进行病史询问及简单的检查，明确眼病的诊断，排除有全身疾病的可能，告知药物试验的目的、方法、不良反应的表现，与患者交谈取得理解，签署书面知情同意书，告知研究者的联系方式。通知眼科研究所的相关人员到达眼科门诊，等待的时间到化验室进行血、尿常规及肝肾功能检查，回门诊后即进行结膜囊细菌培养取材、结膜囊分泌物的涂片检查。取得化验结果后，确定患者入选，开具处方，通知专门发药的护士严格按随机号发药，签署发药单，反复交代药物用法、空瓶回收事宜及复诊时间，并且发放用药卡片。复诊时，仍由该医师负责眼部检查、眼部症状的分级，交代复诊时间。最后一次复诊，除进行眼部检查外，复查血、尿常规及肝肾功能、结膜囊细菌培养，回收空药瓶、用药卡片，由护士用注射器进行回收眼药瓶中眼药水的计量，以初步了解其用药的依从性。试验结束，由研究者按病例报告表（case report form,CRF）填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项研究内容，以确保CRF表内容真实、可靠，由资料保管员和质量监查员复核数据、检查CRF表，确保无误后由资料保管员保管，药物试验结束交医院药物机构办公室审核后，交申办方。研究的整个过程中，申办方指派的临床监查员定期进行现场监查访问，并如实做好监查记录；医院的药物机构办公室定期组织检查，以保证研究方案中所有内容都能得到有效落实，被严格地遵守，所有研究资料的填写都正确可靠。每年还要接受省药品监督局的检查，均获顺利通过，我院眼科门诊的药物试验流程在医院内、省内及研究单位间进行交流、推广。

　　3讨论    　　据国家食品药品监督管理局资料显示，目前我国批准的药物临床试验机构共计251家，其中获准的眼科专业（含中医眼科）共计39家。这些机构的眼科专业承担了我国自主研发眼科药物以及国外眼科药物的国内推广的药物临床试验工作。眼科用药除了口服、静脉等全身用药以外，用药多为专用的眼用制剂。中华人民共和国药典[3]指出，眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。滴眼剂系指药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂，也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。临床常用的滴眼剂种类繁多，品种多样，有进口的，也有国内自主研发的。不论是哪一种，都要经过药物临床试验才能最终应用于临床。滴眼剂的药物临床试验具有它的特殊性，因此如何能顺利完成试验，尤其是在门诊如何进行试验是我们一直在思考的问题，在还没有以往相关书籍或文献可以参考的情况下，我们获得了一些经验供大家参考。

　　3.1严格遵循试验方案和SOP，减少试验误差  严格遵循试验方案，可以降低各种操作变异和试验误差。而严格遵循预先制定的各项SOP，可以保证不同研究人员或同一研究人员在不同时间的操作上的随意性，减少出现偶然误差的可能性。SOP是以人为工作对象，对实施和完成临床试验中的每项工作而制定的标准而详细的书面规程，它要求在建立过程中充分依据药物及临床特点，要说明的事项清晰而准确，尽量避免不必要的差错，从而制订出格式统一、操作性较强和依从性好的SOP。临床研究监查和实施各方，如申办者、研究者、独立伦理委员会/机构审查委员会、监查员、合同研究组织都应制定书面SOP，并遵照执行，SOP明确了试验相关活动的责任、记录及采用的方法[4]。我科在申报药物临床试验时，除了遵照医院药物试验机构制定的SOP外，还制定了包括4个方面的SOP：（1）科室管理制度SOP，如眼科药物临床试验管理制度，试验用药物管理制度，人员培训制度，文件管理制度，急救药品管理制度，门诊、病房、辅助检查室管理制度等；（2）设计规范SOP；（3）工作程序SOP，如受试者知情同意SOP，原始资料记录SOP，CRF表填写的SOP，眼科防范和处理医疗中受试者损害及突发事件预案，眼科不良事件和严重不良事件处理SOP，眼科临床实验质量保证SOP，研究档案保存与管理SOP，设盲和解盲SOP，药物接收、保存、分发、清点和校对SOP等；（4）本专业仪器管理和使用的SOP。SOP建立后，在临床执行过程中，还要对其本身进行系统化、规范化管理，使SOP永远处于最新的状态。在我科参与进行的2项药物试验中，试验方案对结膜囊细菌培养、结膜囊分泌物的涂片检查未制定SOP，我们及时发现并参与制定了相关的SOP，从而使试验得以规范、准确地完成。另外，SOP制定和建立，对规范医院医疗行为及科研教学行为也有着重要影响，可以提高医院的整体水平，有助于参加试验人员研究能力的提高，特别对于一些不是长期从事该项目的研究人员有一定的指导意义。同时，我们也让研究生、本科实习生参与到GCP培训、SOP的学习、药物试验的一些环节（如受试者的初筛、CRF表的复核等），使他们有了解试验系统的机会，便于以后走上工作岗位能参与这项工作，同时也培养他们严谨的工作作风[5]。

　　3.2合理选择受试者和受试时间，减少脱落率  高效、高质量地完成受试者的药物临床试验，是确保试验顺利完成的关键。如果失访或退出例数少于总观察数的10%，一般不影响研究结果的真实性；失访或退出例数超过总观察数的20%，结果会失去意义。因此，一方面应当认真观察、追踪，尽量减少病例丢失和退出，以保证结果的真实性。另一方面，对结果进行重复测定，可以提高其精确性，减少测量偏倚的发生[6]。门诊进行药物临床试验难度大，因为患者的流动性大，个人素质高低不齐，我们在选择受试者时主要考虑以下人群：（1）最好选择容易沟通的对象，有一定的文化水平，便于交代药物试验的方法，容易取得理解、知情同意；（2）最好选择相对时间比较富余的患者，复诊时有时间，否则工作繁忙容易脱落；（3）最好选择家属比较理解的患者，有的患者家属不理解，往往在患者回家后劝其退出，造成脱落。在选择药物试验的时间时，应尽量避开节假日，农民避开农忙季节，在本地就学的大学生避开寒暑假，这样，才能相对保证受试者的复诊时间。对于不能准时复查的受试者及时进行电话联系，了解其不能复诊的原因和困难，甚至为他们单独安排复诊时间，以尽量减少脱落。

　　3.3提高受试者依从性，正确使用药物  滴眼剂作为一个相对特殊的药物，容易引起患者的依从性差，在进行眼药水的临床试验时，要向患者反复交代眼药水的点用次数、方法，鉴于有的患者可能会忘记在单位用药，我们会建议患者在家里用一支眼药水，在工作单位另外放一支眼药水，而我们在回收眼药水瓶的时候，将瓶中残留的眼药水用注射器进行计量，这样可以了解患者真正的用药量而间接了解患者的用药依从性。同时，要求受试者正确填写用药卡片，复诊时及时阅读、反复提醒也非常重要。

　　3.4及时发现不良反应和不良事件，制订应对措施  药品不良反应是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应；不良事件是指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。严重不良事件是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。眼药水由于用药范围比较局限，剂量比较小，所以导致全身不良反应的可能性比较小，但是我们在实际工作中发现，有些患者在试验结束复查时出现了血常规、肝肾功能检查的异常，这时需要及时发现，仔细询问病史，如患者有无感染病灶，如上呼吸道感染、胆囊炎发作、泌尿系感染等，要进行复查，分析原因，必要时请其他科室会诊，以判断这些异常是否与药物有关，如系确实有关，则要按GCP要求汇报，并且给予及时的处理。

　　3.5全科人员积极参与，增加入选率  研究者是实施临床试验并对其质量及受试者的安全和权益负责者，是临床试验过程中最为能动、相对主观的因素，他对整个试验的质量保证起到至关重要的作用[7]。我科在进行药物临床试验时采取“专”与“全”相结合的办法，即门诊有专人负责，同时又全员参与，一起去发现和搜集受试者。例如，由于眼科用药的药物临床试验与其他科室的不同点在于眼科检查的特殊性，如结膜囊细菌培养、结膜涂片找细胞等，虽然我院的化验室也常规开展这些技术，但是，由于该部门兼管全院的化验检查，而且离门诊有一段距离，患者感觉麻烦往往拒绝参加试验；另外，化验室结膜囊细菌培养的阳性率比较低，考虑和眼部取材的部位和方法有关系。我院有专门的眼科研究所，可以完成这些检查，而且我们还在启动会上建议组长单位专门制定了眼部检查的SOP，由专人负责这些检查，减少了患者的麻烦，检查的阳性率也有所提高，所以，也因此提高了患者的入选率，减少了脱落。    　　综上所述，我们认为要做好药物临床试验工作，必须保证试验的质量，而试验的质量来源于规范的管理，制定并认真执行相关的SOP，可以使药物临床试验更加规范化、科学化。科室应当高度重视药物临床试验工作，把它作为科室临床工作和科研工作的重要组成部分，严格按照GCP执行，加强药物试验的质量监督与管理，严谨地完成各项药物临床试验，也将对学科的建设发展和科室医疗水平的提高起到积极的促进作用。

【参考文献】  1田少雷.药物临床试验与GCP.北京:北京大学医学出版社 2003：15

　　2国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范 2003

　　3中华人民共和国药典. 北京:化学工业出版社2005:附录ⅠG

　　4 Handbook for Good Clinical Research Practice(GCP).Guidance for Implementation. World Health Organization 2005

　　5李兴，陈吉生，关向东，等.药物临床试验机构SOP的建立、管理及其意义.现代食品及药品杂志 2006;16(5):4647

　　6赵亚利，崔树起，许颖，等.药物临床试验实施阶段存在问题的问卷调查.药物流行病学杂志 2006;15(6):367371

　　7邓阿黎，向楠，赵映前.新药临床试验中GCP实施的问题与对策.中国临床药理学与治疗学 2004;9(10):11971200