结膜松弛症研究新进展

　　作者：李轶捷，李青松，张兴儒    作者单位：（200062）中国上海市，上海中医药大学附属普陀医院眼科

　　【摘要】  结膜松弛症是年龄相关性老年性常见眼病，随着人口老龄化加快，患者日趋增多。下睑缘张力高、睑板腺功能障碍及结膜淋巴流动阻塞可能是结膜松弛症诱发因子之一。自身免疫性甲状腺疾病患者结膜松弛症发病率高。结膜松弛症患者球结膜杯状细胞减少，并有形态及超微结构异常表现。结膜松弛症泪液分泌减少，泪膜稳定性下降，泪液中黏蛋白减少，出现调节凋亡相关蛋白质和防御素。细胞凋亡和炎症可能是结膜松弛症发病的原因。结膜松弛症发病机制认为是泪液中IL1β,IL6,肿瘤坏死因子α等炎性因子增加，使结膜成纤维细胞中MMP1，3，9过度表达，使得MMPs与TIMPs之间失去平衡，可能使胶原纤维融解，弹力纤维变性减少，导致球结膜基质和Tenon囊的过度降解，引起眼表泪液异常的病理循环，而发生结膜松弛症。纤维蛋白胶应用于结膜松弛症手术中，电凝治疗结膜松弛症及开展上方结膜松弛症手术治疗。

　　【关键词】  结膜松弛症 手术方法 病理学

　　0引言

　　结膜松弛症(conjunctivochalasis,CCH)是由于球结膜过度松弛和/或下睑缘张力高，造成松弛球结膜堆积在眼球与下睑缘、内、外眦部之间形成皱褶，引起眼表泪液学异常，并伴有眼部不适等症状的疾病[1]。结膜松弛症是年龄相关性老年性常见眼病[2]，随着人口老龄化加快，患者日趋增多。患者常主诉眼部干涩、异物感、泪溢，严重病例伴有刺痛、灼痛感，角膜溃疡或结膜下出血等，影响眼视觉和生活质量。现就结膜松弛症研究领域的最新进展做一综述。

　　1结膜松弛症流行病学研究

　　Mimura调查医院1416例1～94岁人群结膜松弛症患病率为85.24%，其中，1～10岁6.8%；11～20岁36.2%；21～30岁61.5%；31～40岁71.4%；41～50岁90.2%；51～60岁94.2%；61～70岁98.0%；71～80岁99.0%；81～90岁98.5%；91～100岁100.0%。结膜松弛症患病率随年龄增大增高，呈年龄相关性[2]。李青松调查上海市曹杨新村街道≥60岁人群2110人（4220眼）中有930例（1762眼）患有结膜松弛症，患病率为44.08%，其中，60～65岁35.29%；66～70岁40.45%；71～75岁45.83%；76～80岁43.39%；81～85岁44.31%；86～90岁38.5%；91～95岁48.57%；96岁及以上57.14%，其患病率也是随着年龄增大而增高，呈现年龄相关性眼病[3]。李小燕调查浙江医院60岁以上的老年人602例1204眼，481眼(39.95％)患有结膜松弛症[4]。李青松对278例556眼69～96岁离休干部调查，254例496眼(89.2%)患有结膜松弛症[5]。上述说明结膜松弛症是年龄相关性老年性常见眼病。

　　2结膜松弛症病因

　　2.1眼球运动及睑板腺功能障碍

　　Braunschweig指出结膜松弛症发生原因与眼球运动有关，眼球转动可能导致结膜的位移和松弛。眼球贝尔氏现象可能导致下部结膜向上过度位移造成松弛球结膜堆积在眼球与下睑缘、内、外眦部之间形成皱褶。睑板腺功能障碍可能与结膜松弛症的发生有关[6]。

　　2.2下睑缘张力增高

　　严雅静对241例479眼结膜松弛症患者观察，下睑缘张力高，结膜松弛症发生率高。下睑缘张力高可能是结膜松弛症易发因子之一[7]。李青松调查离休干部278例556眼平均81.05岁，下睑缘内翻型、内倾型结膜松弛症患病率比正常型要高[5]。张兴儒报道下睑缘张力减弱术对治疗主要由下睑缘张力过高所引起的结膜松弛症有效[8]。

　　2.3结膜淋巴管受压迫

　　Watanabe等对44例结膜松弛症患者临床病理分析，发现有结膜淋巴管扩张症者占88.6%。眼睑的压力可能会压迫淋巴管，淋巴流动阻塞与结膜松弛症发生有关[9]。

　　3结膜松弛症临床症状

　　结膜松弛症的主要临床表现为眼干涩、异物感、溢泪及视疲劳，临床症状与结膜松弛的程度成正比。早期可表现为轻度的异物感或干涩感。随着病程的发展，结膜组织在眼球与下睑缘间皱褶堆积较多甚至遮盖在下睑缘上，常伴有一定的炎性改变。病理显示上皮层鳞状上皮增生，角化不全，固有层炎性细胞浸润，弹性纤维减少甚至缺失，胶原纤维融解，泪液中白介素1，6水平升高。重度患者临床表现除干涩、异物感、溢泪，还出现灼痛、刺痛、畏光等相关症状，突出在睑缘上的松弛结膜下有出血或小溃疡。检查可发现结膜水肿，上皮干燥角化，泪湖形成及泪液流向失调，导致泪膜稳定性下降，表现出一组干眼症状，同时，泪液中白介素水平进一步升高，炎性反应进一步加重[10，11]。

　　4结膜松弛症病理学研究

　　Wang等[12]观察III级鼻侧结膜松弛症11眼与16只正常眼对照。鼻侧结膜松弛症患者泪液清除延缓，泪液中含有大量炎性细胞因子，包括白细胞介素 1β，肿瘤坏死因子a表达水平升高。结膜杯状细胞密度下降，MUC5AC mRNA表达水平下降。结膜松弛症的发病机制中炎症反应和睑板腺炎起着一定作用。ErdoganPoyraz等[13]报道结膜松弛症影响泪小点泪液排除可引起溢泪。75例中56例（75％）有溢泪，47例（63％）泪小点被堵塞，54例（72％）FCT推迟。泪小点堵塞在泪液清除延缓起着重要作用，并导致溢泪。De Almeida等[14]通过印迹细胞实验进行结膜松弛症与免疫甲状腺疾病的细胞学研究。自身免疫性甲状腺疾病中结膜松弛症患病率为88％。自身免疫性甲状腺疾病患者结膜松弛症发病率高于对照组，二者有相关性。项敏泓对结膜松弛症与正常对照组各30例60眼进行泪膜破裂时间（BUT）、基础Schirmer试验、泪液羊齿状试验（TFT）检查。结膜松弛症组BUT 7.72±2.90s较对照组14.40±3.68s减少明显（P＜0.05）。基础Schirmer试验中结膜松弛症组13.20±4.07mm较对照组16.73±4.41mm明显降低（P＜0.05）。结膜松弛症组泪液中羊齿状结晶明显减少，与对照组间比较差异有显著意义（P＜0.05）。本研究显示结膜松弛症患者泪液分泌减少，泪膜稳定性下降，泪液中羊齿状结晶减少，间接反映了泪液中黏蛋白减少[15]。张兴儒对10例松弛球结膜组织和10例对照组球结膜对应区组织，采用PAS，AB和HE 染色，对照观察组织病理及超微结构改变。结膜松弛症球结膜上皮中的杯状细胞密度为2.75±2.68/100个上皮细胞，对照组为4.64±3.25/100个上皮细胞，二组间差异无显著性（t=1.42，P=0.172）。随着结膜松弛症程度加重，球结膜杯状细胞密度降低。结膜松弛症球结膜杯状细胞组织形态和超微结构有异常。球结膜杯状细胞随结膜松弛症加重而减少，并有形态及超微结构异常表现，这些可能是导致结膜松弛症发生发展的重要原因[16]。张兴儒收集结膜松弛症组和正常对照组各8例8眼泪液，用shotgun方法检测泪液蛋白质。结膜松弛症组泪液中共有蛋白质356个，正常人泪液中共有蛋白质352个，两组中有119个蛋白质相同。对泪液中蛋白质按GOA分类后发现结膜松弛症组中出现的部分调节凋亡相关蛋白质、凋亡相关蛋白质及炎症反应相关蛋白质在正常对照组中缺失，并且在结膜松弛症泪液中发现了防御素。结膜松弛症患者泪液中的特异性成分提示结膜松弛症可能与细胞凋亡和炎症有关[17]。

　　5结膜松弛症发病机制研究

　　结膜松弛症的发病是多因素作用的结果，可能有遗传基因参与，并与年龄相关。在外部环境互动作用下，球结膜、泪液和睑缘3者的平衡失调，眼表自动反馈调节系统受到影响，出现了以眼表泪液学动力失衡为先、以静力失衡为主的变化。球结膜组织出现以弹力纤维减少、胶原纤维融解为主要的组织病理学改变，泪液中蛋白质和酶异常表达，在瞬目或闭眼时下睑缘张力增高，向上推压已过度变薄、弹性下降、张力降低、与其下方组织结合疏松的球结膜，松弛的结膜即堆积在下睑缘上以及内、外眦部之间，形成皱褶，突出于眼表曲面，影响泪液的流动、分布及排泄，泪膜在松弛的结膜上无法正常形成，导致眼部出现干燥、充血、水肿、上皮角化、泪河变窄或残缺不全等症状，泪液无法正常流至泪湖区，泪湖无法聚泪，泪液无法进入泪点，使泪液排泄出现障碍，泪液清除延缓又可导致大量降解酶堆积，炎性因子浓度增加，泪液中IL1β,IL6,肿瘤坏死因子a等炎性因子增加，使结膜成纤维细胞的基质蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）中MMP1，MMP3，MMP9过度表达，使得MMPs与TIMPs之间失去平衡，可能使胶原纤维融解，弹力纤维变性，导致球结膜基质和Tenon’s的过度降解，引起眼表泪液学异常的病理循环，而发生结膜松弛症[18]。

　　6结膜松弛症治疗研究

　　结膜松弛症有干涩、异物感等眼部刺激症状，可给予人工泪液或含有碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的滴眼液或含有重组人表皮生长因子（rhEGF）的滴眼液，自体纤溶酶等。有痒感，松弛球结膜水肿、充血时，可以使用抗组胺类药眼液，也可适量使用含激素眼液。如病变严重，出现因松弛结膜暴露而导致的刺痛、边缘性角膜溃疡及结膜下出血时，睡前可用湿房眼罩或治疗性角膜接触镜，以减少眼部暴露。隐形眼镜可通过位移这些半月形结膜松弛皱褶使它们暂时消失。在上述治疗措施无效时，可以考虑进行手术治疗。结膜松弛症的手术治疗方法有6种：结膜新月形切除术；结膜缝线固定术；结膜双极电凝术；结膜切除羊膜移植术；角膜缘结膜梯形切除术；下睑缘张力减弱术。上述手术方法虽然对治疗结膜松弛症都有疗效，但各有缺点，且有不同适应证[19]。

　　6.1纤维蛋白胶羊膜移植治疗结膜松弛症

　　Kheirkhah等[20]报道缝合羊膜移植（AMT术）使用纤维蛋白胶治疗结膜松弛症的方法。在16例25眼难治性结膜松弛症中，羊膜移植技术配合纤维蛋白胶覆盖暴露的巩膜。以纤维胶将羊膜固定在巩膜上，加固结膜巩膜连接。随访平均10.6±4.3mo，所有眼表面恢复平整，症状明显改善。4眼出现局部结膜炎和1眼肉芽肿。纤维蛋白胶羊膜移植治疗难治性结膜松弛症有效。Brodbaker将纤维蛋白胶用在结膜松弛症手术切除的结膜切口粘合上代替缝线，患者耐受性良好，切口愈合好[21]。

　　6.2电凝治疗结膜松弛症

　　Haefliger等对15例中度结膜松弛症患者下方球结膜行双极电凝10～20点浅表烧灼以缓解中度结膜松弛症。手术后平均随访6mo，浅表烧灼球结膜可缓解结膜松弛症。手术后无并发症发生[22]。许琰对21例36眼结膜松弛症病例用眼科双极电凝治疗。手术后24wk随访到12例15眼：13眼症状消失，1眼改善，1眼无效，有效率93.3%。12眼松弛结膜完全消除，2眼残留，1眼无效，有效率93.3%。12眼泪河正常，2眼改善，1眼无效，有效率93.3%。11眼BUT≥10s，4眼BUT≤10s，有效率73.3%。该方法与结膜松弛症新月形切除术比较有损伤小，不需缝线，简单省时，手术简单、快捷的优点。其缺点是手术后患者电凝刺激症状重，结膜修复时间长，对轻、中度结膜松弛症的治疗有效，对重度结膜松弛症及由下睑缘张力高引起的结膜松弛症治疗效果欠佳，且长期疗效需要进一步观察[23]。

　　6.3上方结膜松弛症的手术治疗

　　Kheirkhah等对12例17眼上方CCH患者，使用羊膜移植加强结膜和巩膜之间黏附的新手术方法治疗。将12例患者分为A，B两组。A组(6例9眼)于角膜缘后5mm环形切开10∶00～2∶00位球结膜，发现患者结膜与巩膜表层黏附性差，大部分患者筋膜囊明显退行变。切除切口区巩膜表面残存的球筋膜囊，将羊膜基质面向下平铺于暴露的巩膜表面，用纤维蛋白胶固定，同时将结膜用胶固定在羊膜表面。B组(6例8眼)手术方法同A组，只是最后用100尼龙线将羊膜固定在巩膜表面，并将结膜固定在羊膜上。术中对伴发严重下方CCh患者(11眼)同时行手术治疗。术后局部给予抗生素和糖皮质激素滴眼液3～4wk。术后平均随访3.7±1.9mo。术后1wk 9眼刺激症状完全消失(52.9%)，8眼症状明显改善(47.1%)。术后切口上皮完全愈合平均时间：A组为11.7±7.8d，B组16.4±4.17d，两组间比较差异无显著性 (P=0.17)。单纯上方CCH患者与合并下方CCH者比较，术前两者症状差异无显著性，但后者术后仍残留部分症状。所有患者术后结膜局部充血消失，结膜表面光滑、无松弛，未见CCH或上方角膜缘炎样病变复发[24]。球筋膜囊松弛和退行变导致结膜与巩膜表层黏附性差可能是上方结膜松弛形成的原因，它增加眼睑瞬目时的摩擦，可导致“瞬目相关性微损伤”，引起上方角膜缘炎样病变。羊膜移植可增强结膜对巩膜的黏附，用纤维蛋白胶或缝线固定的方法，均可有效减轻患者的症状和体征。

　　7结膜松弛症研究展望

　　结膜松弛症是是年龄相关性眼病，随着人口老龄化加快，患者日趋增多。目前结膜松弛症的药物治疗应是对症治疗，主要防止滥用药物，导致医源性眼表疾病。手术治疗需要有个性化，不同的手术方法各有优缺点，选择适宜手术方式对治疗结膜松弛症是安全、有效的。结膜松弛症的发病机制有待进一步揭示，需要加强结膜松弛症预防研究和中医辨证施治研究。

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