室周器官在神经免疫中的作用研究进展

作者                     作者单位

杨均综述        四川，泸州医学院附属医院神经内科

李作孝审校　　  四川，泸州医学院附属医院神经内科

室周器官(circumventricular organs，CVOs)是位于第三脑室、第四脑室室壁上，主要由特化的室管膜细胞组成的缺乏血脑屏障结构的微小器官，包括终板血管器(organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT)、穹隆下器(subfornical organ，SFO)、正中隆起(median eminence，ME)、连合下器(subcommissural organ，SCO)、最后区(area postrema，AP)、松果体(pineal gland，PIN)、脉络丛(choroid plexus，ChP)、神经垂体(neurohypophysis，NH)等八个器官，其功能涉及调节脑脊液分泌、在脑与脑脊液和血液之间传递信息等[1]。大量研究表明CVOs参与了中枢神经系统免疫调节，并与中枢神经系统许多免疫性疾病的发生、发展、和转归密切相关。20世纪90年代以前研究主要集中在神经内分泌调节方面，对CVOs在神经免疫中的作用研究相对较少。随着免疫学和细胞组织化学等学科的进展，室周器官在神经免疫中的作用受到了越来越多的重视。本文旨在对室周器官在神经免疫调节中的作用研究进展进行综述。

1室周器官的组织学特征

CVOs大多位于脑脊液循环的关口位点，如SFO位于室间孔上方，介于侧脑室与第三脑室之间;SCO介于第三脑室与中脑水管之间;AP介于第四脑室与小脑延髓池或延髓中央管之间等,它们直接与脑脊液接触，大多具有丰富的毛细血管丛但缺乏血脑屏障。按照组织结构，这些器官被分为感受性CVOs和分泌性CVOs以及非典型CVOs[2]，感受性CVOs包括SFO、OVLT、AP;分泌性CVOs包括 ME、SCO、Pb、PH;ChP因为其有丰富的毛细血管组织但缺乏神经元组织，被称为非典型CVOs。CVOs具有较为独特的形态和分子结构，含有具有内分泌功能的神经元、小胶质细胞、巨噬样细胞等。这些细胞大多含有特异性的细胞因子受体和调节蛋白，小胶质细胞和巨噬样细胞与神经免疫密切相关。与中枢神经系统的其它部位相比，CVOs的细胞多样性水平非常高，胶质细胞排列较为疏松，缺乏缝隙连接，毛细血管类型大多为有孔型，血管周围空间比较大，从而使得高分子量或极性物质如内分泌或免疫信号蛋白等能够通过它们[3]。CVOs与下丘脑、脑干等多个部位脑区存在着广泛的纤维联系，外周免疫信息到达CVOs后可以通过这些结构而激发脑的免疫调节功能。CVOs基础代谢率并不高，血流速度缓慢，耗能水平低下，信息在CVOs的转运以不耗能或低耗能被动运输为主，有利于脑内重要的体液信息分子转导;血流速度缓慢，有利于血中化学配基分子与周器官的受体位点相结合[1-2]。这些组织结构特征是CVOs发挥各种功能，特别是免疫调节功能的结构基础。

2室周器官与神经免疫

脑相对于机体免疫系统来说是一个特殊的器官, 由于脑内缺乏免疫系统并且有血脑屏障(blood brain barrier, BBB)，因此可能是免疫豁免器官。但大量的研究已经证实, 脑内存在着免疫系统，如小胶质细胞相当于脑内的巨噬细胞、星形胶质细胞具有抗原提呈的作用等。但血脑屏障的存在使得脑具有免疫特殊性，但这一屏障并不是完整的, 因为从脑屏障的结构上来看, 室周器官处的血脑屏障就不太完整, 尤以感受性室周器官突出。因此，CVOs也被成为“脑的窗口”(windows of the brain)[3]。神经系统、内分泌系统和免疫系统是机体内三大调节系统，这三个系统之间存在着复杂而密切的相互关系，共同维持着机体的正常状态，一旦三大系统平衡失调就会导致疾病的发生。这三个系统组成了一个完整的调节回路，被称为“神经-免疫-内分泌网络”。在脑脊液内存在神经细胞及其突起、神经胶质细胞、淋巴细胞和巨噬细胞、免疫调质、神经递质和内分泌激素等，这些物质与脑组织之间存在着直接的往返交流。由于在中枢神经系统内存在着血脑屏障，脑脊液回路就成为了中枢内神经-免疫-内分泌网络信息交流的主要途径。CVOs由于缺乏血脑屏障，从而成为了神经免疫信息交换的“漏点”。有理由相信CVOs是神经-免疫-内分泌调节网络中的一个重要连接点，是血液- 脑实质-脑脊液之间多种信息转导的位点。

神经系统和免疫系统之间的信息交流主要是通过神经途径和体液途径来实现的，进而触发神经系统的免疫调节和参与应激反应的功能[4]。各种免疫信息入脑的主要途径有三：一是血脑屏障;二是迷走传入神经纤维;三是室周器官。CVOs是神经免疫环路中的重要通路，是外周免疫信息与中枢神经系统信息交流的重要通道之一，CVOs是血液携带的免疫信息入脑位点之一得到了学者们的广泛认同。CVOs是血液携带免疫信息分子少量、优先入脑的位点，“少量”，不至于引起大脑环境的明显波动;优先入脑，则有利于脑做好免疫应答准备。95%的血液所携带的免疫信息分子通过血脑屏障入脑之前，已启动了脑内小胶质细胞等的“闸控”机制，起到信息传递的前馈作用，从而使脑屏障与脑窗口之间形成了一个对立统一体[5]。CVOs的独特的形态和功能特性允许细胞因子、免疫球蛋白、细胞因子等信息分子通过，这些信息分子作用于CVOs的神经元、神经胶质细胞和内皮细胞等，进一步激活CVOs内的巨噬样细胞和小胶质细胞，使其产生致炎细胞因子和趋化因子，招募并激活血管周围的巨噬细胞、淋巴细胞等，从而使中枢神经系统产生免疫调节作用[4]。除此之外，CVOs可通过上调其毛细血管内皮细胞产生的粘附分子，促进免疫细胞进入中枢神经系统[6]。

参与免疫反应是CVOs重要的功能之一。神经免疫机制在发热的病理生理过程中起着重要作用，CVOs可参与到发热反应中。白细胞介素-6(IL-6)是参与发热反应的重要细胞因子，能够激活星形胶质细胞和OVLT内皮细胞中的环氧化酶-2(COX-2),使得前列腺素E2表达增加，再作用于视前区下丘脑前部体温调节中枢，从而引发机体产热增加。CVOs组织中定居有表达Toll样受体的巨噬样细胞，激活Toll样受体通路可活化小胶质细胞和内皮细胞，使其分泌多种细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、α-肿瘤坏死因子(α-TNF)、γ-干扰素(γ-IFN)、一氧化氮(NO)等[7]。这些免疫信息可通过扩散或神经运输等方式经CVOs进入到脑区，参与发热等神经免疫调节功能。值得一提的是CVOs中的一些组织结构可分泌某些激素样物质参与免疫调控，如松果体所分泌的褪黑素(MT)。MT能促进抗体产生，提高抗体对抗原的敏感性;提高淋巴因子的活性和数量;促进T和B淋巴细胞增生，增加免疫器官重量，刺激巨嗜细胞IL-1和淋巴细胞IL-2的产生;增强NK细胞毒性等。

CVOs在多种神经免疫过程中产生了明显的变化。实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)是由T细胞介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，是研究人类多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的理想动物模型。多项研究发现在EAE的不同时程，室周器官均有形态和功能上的改变。叶建亚等[8]发现，SFO内存在随EAE的进展的细胞凋亡现象，SFO接受外界刺激后细胞凋亡出现较早，细胞凋亡与EAE临床发展呈一致性。小胶质细胞是神经系统免疫细胞，主要有分枝状和阿米巴状2种，前者为静息态的小胶质细胞，缺乏吞噬功能，但具有吞饮功能和一定的迁移能力;后者为激活的小胶质细胞，具有吞噬作用，可释放大量细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式发挥免疫调节作用。正常情况下，小胶质细胞以分枝状静息状态为主，起免疫监视作用;病理情况下，小胶质细胞逐渐激活，由静息态转变为激活态，成为具有吞噬能力的吞噬细胞。曹翠丽、刁劲夫等[9]研究发现在EAE模型中，SFO和ME内小胶质细胞发生了明显的数量和形态学的改变：潜伏期，静息态的小胶质细胞逐渐转变为激活态，并且数目增多;发病极期，小胶质细胞数目明显增多，主要以激活态为主;恢复期，随着症状的缓解，小胶质细胞的数目又逐渐减少，并逐渐由激活态转化为静息态。以上这些研究均表明CVOs处的小胶质细胞与EAE的发病过程密切相关，并且在时间上表现出高度的一致性，并参与到对EAE的免疫调节。除此之外，激活的小胶质细胞在中枢神经系统中可能发挥双重作用，在发挥神经保护作用的同时，也可能造成周围正常神经组织的损伤。在EAE发病过程中，室周器官处的小胶质细胞可能早于其他部位的小胶质细胞激活。一方面小胶质细胞快速激活，通报脑有抗原进入;另一方面其激活后迅速凋亡，有利于恢复脑内免疫反应原有水平，维持免疫平衡。在EAE这种局限在中枢神经系统的自身免疫性疾病发生过程中，CVOs形态结构改变显著，提示CVOs确实参与了脑内免疫反应。

3室周器官与中枢免疫性疾病

中枢神经系统绝大多数区域存在血脑屏障(BBB)，为神经系统提供了免受外来致病因子入侵的保护作用，但在少部分区域如CVOs缺乏BBB，这就成为了神经免疫防护的薄弱环节。CVOs作为免疫信息的入脑位点，其自身结构特点也为某些致病因素入脑提供了途径。CVOs与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)共同组成了CVOs-HPA环路，进一步将神经-内分泌-免疫网络联系了起来，并参与到神经-免疫-内分泌异常的疾病中来[10]。到目前为止，人们已经发现了10余种水通道蛋白(AQP)，存在于中枢神经系统中的主要包括AQP-1、AQP-4、AQP-9等。在CVOs中，AQP-1主要分布于SFO、ME、ChP、AP, AQP-4主要分布于SFO、OVLT、AP，并且与CVOs免疫反应密切相关，这些水通道蛋白往往是中枢神经系统脱髓鞘疾病的作用位点[11]。CVOs参与了很多神经系统疾病的病理过程，如中枢脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎、颅内淀粉样变性、朊病毒感染、神经退行性疾病等[12]。视神经脊髓炎(neuromyelitis optiea ，NMO)是中枢神经系统的一种脱髓鞘疾病，过去很多学者认为NMO是多发性硬化的一种特殊类型，这一观点现在受到了极大的挑战。随着AQP-4抗体的发现，目前更多地倾向于该病是一种独立于多发性硬化的中枢神经系统自身免疫性离子通道病。2004年Lennon等[13]在NMO患者中找到NMO-IgG抗体，2005年Lenond等[14]利用免疫组织化学方法证实了NMO-IgG抗体作用位点在于中枢神经系统血脑屏障上的星形胶质细胞足突上的AQP-4。除此之外，CVOs上分布的AQP-4也是NMO-IgG抗体免疫攻击的目标，特别是在最后区(AP)[15]。这种攻击作用的结果使得第四脑室壁和最后区AQP-4减少，导致局部组织疏松、补体激活和小胶质细胞的活化，进而神经元、轴突、髓鞘发生变性。AP病变与NMO的一些症状密切相关，如顽固性恶心呕吐、打嗝等，这在MRI研究中得到了证实[16]。尽管部分个体AP可能存在选择性AQP-4基因表达的缺乏，但在NMO患者中AP内胶质细胞仍然存在胶质反应、脱髓鞘等病理变化[17]。可以推测，CVOs与中枢神经脱髓鞘疾病病理变化密切相关。

4展望

综上所述，CVOs独特的组织学结构，使其成为了各种免疫信息先期入脑的位点，尽管其体积微小，但作为神经系统与免疫系统沟通之间信息交流的通道之一，在中枢神经系统免疫调节中的作用是毋庸置疑的。CVOs的研究已有半个世纪，但大多集中于神经内分泌功能方面，在神经免疫调节中的作用研究特别是在神经免疫调节回路上的重要作用仍处于初始阶段。CVOs的进一步研究将对探讨如何避免脑组织移植中存在的排异反应、多发性硬化和视神经脊髓炎等神经系统自身免疫性疾病的发病机制、药物如何到达脑组织的更有效给药途径等问题产生潜在的临床意义。CVOs参与了许多中枢神经系统疾病的过程，其病理生理变化可能有助于为某些疾病特别是中枢神经系统免疫性疾病的早期诊断和治疗提供了一条新的途径。

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