帕金森病药物治疗新进展

作者                                   作者单位

蒋建华　　               苏州中药研究所，苏州大学衰老与神经疾病实验室

帕金森病(PD)是一种以黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失为主的神经变性疾病，其发病机制尚未明确。近年来PD的药物治疗出现了许多新的发展，新型药物不仅在控制疾病症状及减少不良反应方面有所突破，同时把延缓疾病进程作为目标，为PD的药物治疗提供了新的靶点。

1 多巴胺能相关治疗

PD的主要生化病理改变在于多巴胺能递质减少，目前作为疾病早期主导治疗的左旋多巴，其所引起的严重的药效波动及运动障碍已越来越受到人们的重视。

1.1 普拉克索(Pramipexole) 是一种新型非麦角类多巴胺能受体激动剂，由美国多家机构组成的PD研究组比较了普拉克索与左旋多巴在PD早期的初始治疗效果，发现普拉克索在运动障碍、开关现象等方面优于左旋多巴，但存在冰冻现象、嗜睡、水肿等方面的不良反应,普拉克索可作为一种PD早期治疗的合理选择[1]。

1.2 罗替戈汀(Rotigotine) 是一种非麦角类的多巴胺能受体激动剂,它选择性激动多巴胺D3/D2/D1受体,对于经典的PD动物模型具有症状改善作用[2]。LeWitt等[3]研究发现，作为左旋多巴辅助治疗，罗替戈汀可显著缩短开关现象中的“关”期发生时间，同时该药具有良好的安全性和耐受性，较少发生多巴胺能常见的不良反应。Splinter等[4]研究了罗替戈汀的药代动力学，发现其口服给药有效时间短，且表现出较高的清除率，经皮途径每日1次给药，可具有持久稳定的血药浓度。罗替戈汀可作为PD较好的辅助治疗手段。

1.3 刺激下丘脑核团 其可改善PD症状，也可改善左旋多巴相关的运动并发症。Baufreton等[5]发现下丘脑核团中含高水平的多巴胺能D5受体mRNA，多巴胺D5受体的活化影响神经元的活性。选择性作用于D5受体亚型的试剂成为药物治疗多巴胺相关障碍疾病(如PD)较好的新靶点。

1.4 周期素依赖性蛋白激酶5(CDK5)抑制剂 Chergui等[6]研究发现CDK5抑制剂可通过以下两种途径刺激多巴胺能传递：(1)增加细胞外多巴胺水平，活化D1受体介导的蛋白激酶A信号转导途径;(2)减轻突触后苏氨酸75多巴胺、环磷酸腺苷调节磷蛋白32介导的蛋白激酶A抑制。CDK5抑制剂可增加多巴胺的释放和突触后多巴胺效应，防止黑质神经元变性，改善PD动物模型的运动障碍，具有抗PD的能力。

2 腺苷A2A受体拮抗剂

腺苷A2A受体亚型大量表达于棘状神经元上，其信号传递部分是通过活化蛋白激酶C和蛋白激酶A途径实现，丝氨酸和苏氨酸激酶在PD大鼠模型中异常活化，可以调节谷氨酸受体的磷酸化状态。腺苷A2A受体抑制剂可通过减弱与多巴胺能去神经支配有关的离子型谷氨酸受体的高度磷酸化，从而改善PD患者的运动异常。纹状体多巴胺能和谷氨酸能受体之间信号传递可受腺苷A2A受体介导的机制影响，腺苷A2A受体拮抗剂可成为既缓解PD症状又减少运动并发症的新方法[7]。BaraJimenez等[8]将腺苷A2A受体拮抗剂KW6002作为左旋多巴的添加治疗，KW6002可增强左旋多巴的抗PD反应，减少运动障碍的发生率，并且延长左旋多巴的有效半衰期。Weiss等[9]合成了许多腺苷A2A受体拮抗剂新的化学序列，其中拮抗剂VER6947和VER7835对氟哌啶醇引起的运动障碍具有逆转作用，可作为PD治疗的新靶点。腺苷A2A受体还与多巴胺D2受体共表达，刺激腺苷A2A受体可降低D2受体的亲和力，抑制A2A受体的活化可在PD动物模型中发挥对抗运动障碍和神经变性的作用。Mihara等[10]研究发现新型腺苷A2A受体拮抗剂(ASP5854)可改善1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶(MPTP) 引起的纹状体多巴胺耗竭，阻断腺苷A2A受体可有神经保护作用。

3 代谢型谷氨酸受体增强剂

3.1 在PD患者中，基底节纹状体苍白球抑制性突触γ氨基丁酸能抑制增强，对运动障碍的形成起重要作用。代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)可降低这类突触γ氨基丁酸能的递质传递。Marino等[11]发现mGluR4增强剂(PHCCC)可逆转利血平诱导的大鼠运动不能，PHCCC抗PD活性与mGluR4以下作用有密切关系：(1)mGluR4相对严谨的分布显示，该受体的活化使苍白球纹状体递质传递有选择地下降;(2)将目标锁定于苍白球纹状体突触而不涉及纹状体多巴胺系统，在缓解症状的同时，又避免了多巴胺替代治疗相关的严重不良反应;(3)通过避免与左旋多巴治疗有关的氧化应激，经间接途径降低中脑多巴胺能神经元谷氨酸能驱动，在理论上这种方法可以延缓疾病的进程。

3.2 Lopez等[12]发现将选择性Ⅲ型mGluR增强剂(ACPTI和LAP4)注入苍白球可逆转6羟基多巴引起的严重运动不能，还能消除氟哌啶醇引起的强直性木僵，提示选择性Ⅲ型mGluR增强剂具有抗PD的潜能。

4 抗炎药物

有研究发现[13]脑部的炎症以小胶质细胞和星形胶质细胞的活化为特点，参与PD的发病机制。非类固醇类抗炎药的使用可减低PD的发生率[14，15]。

4.1 Li等[13]研究发现，止咳药右美沙芬(Dextromethorphan)，可通过抑制活性氧自由基的产生和小胶质细胞的过度活化，在中脑神经元和胶质细胞的共培养条件下，对炎症诱导的多巴胺能毒性损害起到有效的神经保护作用。

4.2 炎症过程与环氧化酶2 (COX2)的表达增长有关，含黑质多巴胺能神经元的脑区COX2表达上调，COX2可放大黑质致密部多巴胺能神经元的神经变性过程，从而使这些神经元更易受到MPTP毒性或PD病理过程的损害。COX2抑制剂可阻止氧化剂多巴胺鲲的形成，该物质涉及PD的发病机制，使用COX2抑制剂可保护黑质致密部多巴胺能神经元免于MPTP损害[16]。

4.3 细胞外基质可通过层黏蛋白受体(LR)与细胞膜结合而调节细胞活性。研究发现LR的表达增高仅在小胶质细胞增生状态下出现，使用抗体阻断LR后可减弱小胶质细胞增生，提示了LR在炎症介导的神经毒性损害发病机制中对调节小胶质细胞功能起关键作用;小胶质细胞活化与神经病理性损害广泛相关，LR介导的小胶质细胞增生在包括PD在内的神经系统疾病中可能起重要作用;所以LR抗体的研究为治疗PD等神经变性疾病提供新思路[17]。

4.4 补体在神经炎症性疾病的病因学中起重要作用，痘苗病毒补体调控蛋白(VCP)不但从补体途径抑制炎症，同时还抑制细胞因子和趋化因子，抑制巨噬细胞的浸润，减少脊索损害，改善脊索损害有关的运动障碍，VCP也可作为炎症相关神经变性疾病的神经保护性药物[18]。

5 线粒体功能调节剂

目前研究[19]证实，线粒体功能障碍是PD神经元变性机制中的主要因素，所以增强线粒体功能的药物成为治疗PD的希望。辅酶Q10是线粒体呼吸链的一种内在成分，它能够增强线粒体功能，增加三磷酸腺苷(ATP)的产生，同时还具有抗氧化的作用。Shults等[20]进行的临床Ⅱ期研究发现，PD患者口服辅酶Q10后病情可呈剂量依赖性改善。肌酸是运动员常用的营养补充剂，饮食中补充肌酸不仅可以提高线粒体功能，而且可以通过稳定线粒体肌酸激酶而对抗氧化应激[21]。Matthews等[22]报道每日摄取肌酸对PD动物模型有神经保护作用;但Elm等[23]的试验在探索肌酸是否对PD具有神经保护机制，却并未得到肯定结果。肌酸是否可作为PD治疗药物尚需进一步大量试验来证实。

6 去甲肾上腺素能相关治疗

多巴胺能药物通常对肢体相关的PD症状有较好的疗效，但对步态异常却并不理想。步态异常的机制与去甲肾上腺素系统损害有一定关系，调节多巴胺和去甲肾上腺素路径能有效地改善症状。Devos等[24]对17例进展性PD患者进行研究，发现单独给予拟交感药物哌甲酯3个月，患者立走坐试验可得到改善，而且使用哌甲酯后再给予左旋多巴治疗，左旋多巴的疗效可得到加强。

7 神经保护治疗

随着左旋多巴和多巴胺激动剂的使用时间增长，30%～50%的PD患者开始出现多巴胺能相关的并发症，目前的症状学治疗还远不能使患者真正获益。疾病遗传学方面的研究提示这类疾病存在一条共同途径，那就是蛋白质形成过程的改变和变性。故把可影响疾病过程，并对发病机制产生有利干扰的药物称为神经保护剂[25]。

7.1 DNA损伤刺激(如暴露于活性氧自由基)可引起多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)的大量活化，从而导致细胞损伤和严重、不可逆的烟酰胺腺嘌呤核苷酸(NAD)及ATP的减少。所以PARP1抑制剂在理论上可挽救神经元变性。Iwashita等[26]研究了活性氧自由基诱导的细胞损伤体外实验及MPTP诱导的黑质多巴胺能损伤的PD动物模型，发现神经毒性剂量的MPTP可导致纹状体NAD、多巴胺的代谢产物及多巴胺转运体亲和力的迅速降低，给予神经保护剂量的PARP1抑制剂(FR255595)可改善这一状况，表明在MPTP引起的多巴胺能神经变性过程中FR255595具有神经保护活性。

7.2 多巴胺氧化为多巴胺鲲以及继而发生的氧化应激反应是多巴胺能神经元丢失的一个主要因素。NADPH：鲲还原酶(QR1)能催化鲲的还原，有效保护多巴胺细胞。Sulforaphane是各种非神经元细胞中的强有力的QR1诱导剂，它可诱导QR1基因表达，去除细胞内多巴胺鲲，保护多巴胺能细胞免受毒性损害[27]。

7.3 雷沙吉兰(Rasagiline) 是新型第二代炔丙胺，能选择性、不可逆地抑制单胺氧化酶B。雷沙吉兰及其炔丙基成分N炔丙胺可通过刺激蛋白激酶C磷酸化、下调蛋白激酶C εmRNA等多种神经保护途径来减少细胞死亡;还可以抑制卵裂和PARP1的活化，降低血清中细胞死亡重要调节剂Bad的水平，参与PKC依赖性细胞存活活动，以上性质提示含炔丙基成分的多功能神经保护药物雷沙吉兰可用于PD等神经变性疾病[28]。

7.4 Safinamide 一种水溶性小分子物质，化学结构及代谢稳定，具有多种活性机制，中枢神经系统毒性低，是大鼠脑组织线粒体中的一种高选择性单氨氧化酶抑制剂。Safinamide可抑制受N型钙离子通道调控的突触前神经递质释放，通过阻断N型钙离子通道的活动进一步抑制谷氨酸的释放，谷氨酸是目前比较肯定的导致细胞死亡的兴奋性毒素之一。Safinamide在MPTP大鼠模型中具有神经保护和神经拯救的效用，不但通过阻断电压依赖型钠、钙通道和抑制谷氨酸释放，有力地、选择性地、可逆地抑制单氨氧化酶B，还可抑制细胞体的变性。因此Safinamide可用于PD的治疗，以减少左旋多巴的用量，同时还可能延缓疾病的进程，当然这还需进一步的实验来验证[29]。

8 α突触核蛋白抑制剂

大量现存的研究证据[30,31]表明，α突触核蛋白沉积物的形成是PD发病过程中很关键的一步，也很可能就是起病的第一步，抑制或逆转α突触核蛋白的自我聚集将可能从根本原因上治疗这类疾病。ElAgnaf等[32]合成了一个基因库，它贯穿完整α突触核蛋白序列，包含7个交错排列的肽段，他们确定了氨基酸残基64～100是发挥自联作用的结合区域，其中经过修饰的一小段肽段被称为α突触核蛋白的抑制剂，它可与整条α突触核蛋白相互作用，阻止其合成早期的低聚物和成熟的淀粉样蛋白纤维，研究者还进一步合成细胞渗透性α-突触核蛋白聚集抑制剂，它可抑制α突触核蛋白转染的神经元细胞的DNA损伤。这些小肽段的合成将为新的治疗PD的肽类药物诞生提供帮助。

综上已有不少研究结果从多方面涉及PD的治疗策略，使得PD的治疗不再只徘徊于症状学方面，为将来能从根本上延缓PD疾病的进程，甚至治愈PD提供可设想的蓝图。

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