钙调神经磷酸酶抑制剂治疗白癜风的进展

白癜风作为一种后天形成的皮肤病，其可在全身各个部位发生，无论是面部、手足部、颈部等都可发生，且患者越发呈现年轻化。其有着反复发作、无明确治疗方法等特点，因此虽然临床上由很多治疗方法，但是却无一种可以使其痊愈，给患者的生活及工作带来较大的影响。 1 白癜风的诊治临床上对白癜风的诊治较为简单，对病史进行全面收集，无需进行皮肤活检来诊断。欧美国家的白癜风工作组制订了白癜风评估表具有较强的指导作用，其主要包括对患者进行询问，看其是否存在白癜风家族史，有无甲状腺疾病等自身免疫病家族史，诸如：类风湿关节炎、糖尿病以及斑秃等[1]。有学者认为非节段性白癜风长于免疫性甲状腺疾病有关，因此每年应对甲状腺激素水平进行检测，特别是初次筛选的患者[2]。而毛发脱色则可不被列为诊断依据，只有到了晚期才可能出现毛发脱色的现象[3]。一般情况下，白癜风组织病理除了黑素细胞及黑色素数量减少外，是不存在任何炎性反应的。白癜风患者的黑色素减少或缺乏，活动期损害内，中心处黑素细胞的密度会增大到正常区域内的3倍左右。早起炎性反应期内可明显观察到病变处存在表皮水肿或海绵的形成，真皮内则可观察到淋巴细胞和组织细胞受到浸润[4]。 2 白癜风分型白癜风以病变波及范围、不同的治疗反应为依据可将白癜风分为[5]：局限型、泛发型、节段型和肢端颜面型四种。而节段性和非节段性则是临场上较为简便的分型方案。两者之间的临床特点及病史有着显著的不同。有专家认为非节段性白癜风是最普遍的白癜风类型，约占全部病例的90%左右;晕轮、晕痣等则是非节段性白癜风中最常见的，占据比例最大的则是学生和青年人[6]。 3 钙调磷酸酶抑制剂治疗白癜风进展目前对于白癜风的治疗方法还没有一个确定的方法，主要有药物治疗、光化学治疗、光疗以及外科手术治疗法[7]。糖皮质激素是最早采取治疗白癜风的西药之一，这是由于白癜风的发病机制主要是黑素细胞自身免疫受到损害，除了节段型白癜风以外，其余类型的白癜风均可认为与免疫因素有直接关系，因此选择外用糖皮质激素进行治疗，其可直接作用于病变部位，对黑素细胞的破坏作用可起到抑制作用，同时促进黑素细胞的恢复;此外，其还能够直接作用于黑素细胞本身，能够有效的促进皮肤恢复至正常。在药物治疗中除了西药外，中药也被广泛的应用于临床上，其主要使用的药材有[8]：旱莲草、沙苑子、白芷、女贞子、川芎、红花、黄芪等，其主要作用为活血化瘀、祛风通络。下面主要介绍下免疫抑制剂的治疗作用。 3.1 钙调磷酸酶抑制剂简述：随着医疗技术的不断发展，最近几年出现了一种新的免疫调节剂，即钙调磷酸酶抑制剂，其是一种大环内酯类免疫调节剂，属于子囊霉素衍生物，目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫斯乳膏。他克莫司分子量为822 kd，外用制剂包括0.03%和0.1%软膏。吡美莫斯分子量为810 kd，制剂为1%乳膏。这两种药物具有较小的分子质量，透皮性较好，具有更好的皮肤亲和力[9]。 3.2 钙调磷酸酶抑制剂的药理药效：白癜风的发病表现为外周血CD4 +细胞下降，而发生皮损的浸润则以CD8 +为主，他克莫司作用的主要靶细胞为T淋巴细胞，其能够对T淋巴细胞的活化及繁殖起到抑制作用，例如产生和释放干扰素-γ、IL-4、IL-5等[10]。对于分子水平来说，该药物能够对钙调神经酶起到抑制作用。有研究发现，外用药物他克莫司能够有效的降低皮损中肿瘤坏死因子的表达[11]。有文献研究显示，采用0.1%他克莫司软膏治疗泛发性白癜风，在24周后，90%的患者有不同程度的恢复，面颈部患者的恢复面积超过75%的越有70%以上，同时在治疗后肿瘤坏死因子的水平明显降低，由此可见，他克莫司也许是通过肿瘤坏死因子来完成恢复肤色的作用[12]。但是其也有着不可避免的不良反应，常见的不良反应有高血压、肾功能受到损伤、牙龈发生增生、高血钾、低镁血症以及血糖代谢紊乱等，其肝毒性较小。很多他克莫司都具有肾毒性，同时他克莫司的神经毒性作用，可在使用正常剂量下引发患者出现感觉异常或震颤，但通常状态下都具有一定的自限性或者较为温和，出现失语、思维混乱以及癫痫的症状很少[13]。 3.3 钙调磷酸酶抑制剂的治病机制：伏环孢素作为新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂，主要用于治疗自身免疫性疾病，相较于其他抗排斥药物，该药物更具免疫抑制作用，而且不良反应少，存在较宽的治疗窗口。它能更好的作用于T细胞介导的免疫反应，同时对淋巴因子的生成和释放起到抑制作用，对血管内皮生长因子的表达同样有着抑制用作。当其进入到淋巴细胞后，伏环孢素先与介导蛋白亲环素形成复合物，这种复合物具有极强的抑制 CN作用，对T细胞的各种转录因子起到阻止作用，更加有效的阻止白细胞介素-2、白细胞介素-4以及干扰素的活化性，从而达到治疗目的。吡美莫斯则属于前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂，能够同FKBP-12结合，对钙调磷酸酶具有一定的抑制作用，利用阻断对T细胞的早期细胞因子转录而实现T细胞活化的目的，较小的计量即能够对T细胞的IL-2和IFN-γ的合成起到抑制作用，此外还能阻断IL-4和IL-10的合成。通过体外试验可知，吡美莫司对因抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎性反应性细胞因子和炎性反应介质产生抑制作用[14]。曾有人采用对照的方法对吡美莫司和丙酸氯倍他索治疗白癜风的临床效果进行分析，让患者左侧使用1%的吡美莫司乳膏进行治疗，每天敷用2次，右侧则使用0.05%的丙酸氯倍他索进行治疗，同样每天敷用2次。结果患者两侧的治疗效果无较大差别，白斑的部位可对治疗效果产生一定的影响，躯干和四肢的效果更优一些。该类药物治疗白癜风的机制被认为可能是对T细胞的免疫活性具有抑制作用;通过对角产生影响而形成细胞从而促进了黑素细胞的生长，并制造了适合黑素细胞迁移的环境[15]。其主要存在的不良反应有：烧灼最为常见，使用剂量为1%的吡美莫司在成年人中发生灼烧的发生率为 15%左右，儿童患者中则在7%左右，通常情况下会随着时间的推移而发生下降。 4 小结白癜风属于慢性反复发作的疾病，对皮肤进行二次着色需要较长的时间，而非白癜风部位则会因为可能发生白癜风而再次活化，其发病原因尚不明确，因此治疗起来较为困难。虽然临床上的治疗方法有很多，但是由于患者自身的差异使得临床效果也不尽相同。传统治疗方法漫长、副作用多且难以痊愈。而钙调神经酶抑制剂的治疗效果经过临床证实后是较为理想的，且严重不良反应少，是治疗白癜风疾病的一个全新的选择，值得临床推广使用。

5 参考文献

[1] 曹永萍.钙调神经磷酸酶抑制剂治疗白癜风的临床疗效观察及对皮损处TNF-α的影响[D].浙江中医药大学,2012. [2] 许发明,许爱娥.白癜风治疗指南解读[M].北京:人民卫生出版社,2009:1.

[3] 陈艳梅,李 英.基因多态性对钙调神经磷酸酶抑制剂的影响[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2008,29(40):7896. [4] 李朋梅,张 明,张相林.新型钙调神经磷酸酶抑制剂伏环孢素[J]. 中国新药杂志,2013,24(15):2841.

[5] 凌 伟,吴穗晶,翁建宇,等.造血干细胞移植术后钙调神经磷酸酶抑制剂相关的后部可逆性脑病综合征临床分析[J].新医学,2012,12(5):841.

[6] 尹巧香,王 恒,裴志勇,等.钙调神经磷酸酶抑制剂对过氧化氢诱导的干细胞凋亡的影响[J].生物医学工程与临床,2014,21(1):74.

[7] 王 君,时 杰,陆 林.钙调神经磷酸酶在大鼠甲基苯丙胺诱导的行为敏化中的作用[J].中国药物依赖性杂志,2009,24(2):352.

[8] 中国毒理学会,中国药物依赖性研究所.物质滥用和成瘾行为国际研讨会论文专刊[C].2009:2.

[9] 蒲玉平.308nm准分子光治疗65例白癜风临床资料分析[D].重庆医科大学,2013.

[10] 谷 婧,田利军.钙调神经磷酸酶在运动中的作用及调节[J].山西大同大学学报,2011,21(1):55.

[11] 何小慧.白癜风的治疗进展及导师经验[D].北京中医药大学,2011. [

12] 赵泰娟,吉冯伟.白癜风的治疗现状[J].当代医学,2011,10(1):28.

[13] 杨正英,钟 健,刘祖雄,等.钙调磷酸酶及其抑制剂的研究进展 [J].中国药业,2012,17(1):96.

[14] 王 娟,马慧群.白癜风的治疗进展[J].中国医学文摘,2010,23(1):149.

[15] 陈 雪,张建中.外用钙调磷酸酶抑制剂对非特应性皮炎性皮肤病的治疗[J].中国麻风皮肤病杂志,2007,10(5):893. [收稿日期：2014-04-15 编校：徐强]