匹多莫德对复发性生殖器疱疹患者白介素-13水平的影响
发表时间：2012-03-27 浏览次数：698次
李毓阳1，戴永江2，邓 斌2，粱雄安2，谢志杰1，陈海富1 作者单位：(1. 海南省农垦三亚医院皮肤科，海南 三亚 572000 ;2.海南省医学院附属医院皮肤科，海南 海口 570102)
【摘要】 目的：评价匹多莫德对复发性生殖器疱疹(RGH)患者治疗前、后外周血白介素-13(IL-13 )水平的影响。方法： RGH患者43例作为观察组， 采用阿昔洛韦和匹多莫德治疗;RGH患者40例作为对照组，单用阿昔洛韦治疗;21例正常健康人为正常组。应用ELISA法检测各组血清IL-13水平，观察治疗后复发率，并进行比较。结果：治疗前两组RGH患者血清IL-13水平均明显高于正常组，差异有统计学意义(P<0.01);治疗后观察组血清IL-13水平较治疗前及对照组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)，对照组治疗前、后差异无统计学意义(P>0.05);观察组复发率(23.3%)明显低于对照组(55.0%)，差异有统计学意义(P<0.01)。结论： IL-13参与了RGH的免疫过程， 单纯疱疹病毒(HSV)感染人体后激发的免疫应答Th2占优势，不能诱导有效的细胞免疫应答清除病毒;匹多莫德能提高RGH患者的免疫功能。
【关键词】 复发性生殖器疱疹;匹多莫德;白介素13
[ABSTRACT] Objective： To evaluate effect of pidotimod on interleukin-13 (IL-3) of patients with recurrent genital herpes(RGH). Methods： A total of 43 patients in observation group were treated by pidotimod and acyclovir， while 40 patients in control group were treated by acyclovir only. Another 21 healthy persons were selected as normal control group. IL-13 level was measured by ELISA assay， and recurrent rate was observed and compared. Results： Before treatment， IL-13 level was significantly higher in observation group and control group than that in normal control group (P<0.01). There was significant decrease in IL-13 level before and after treatment in observation group (P<0.01)， but no significant difference in control group (P<0.01). The level was significantly difference between observation group and control group after treatment (P>0.05). Recurrent rate in observation group (23.3%) was significantly lower than that in control group (55.0%)(P<0.01). Conclusions： IL-13 participates in immunity process of RGH. Th2 is predominant in immune response induced by infection of herpes simplex virus， and effective cellullar immunologic response can′t be induced to clear virus. Pidotimod can strengthen immunity of RGH patients.
[KEY WORDS]RGH; Pidotimod; IL-13
复发性生殖器疱疹( recurrent genital herpes ， RGH )主要是由单纯疱疹病毒2型(HSV-2)引起，少数由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)引起。HSV感染后可长期潜伏于神经节内，感染持续终身， 当患者免疫力下降时病毒被再次激活而复发。大多数学者认为，除了病毒本身的因素外，机体的细胞免疫状态， 尤其是 Th1、 Th2细胞因子水平的改变对其有关键性作用。1993年Minty等[1]报道白介素-13(IL-13)是一种c DNA克隆获得成功的Th2细胞因子，并具有多效性的免疫调节功能; 临床上常用于治疗RGH 安全有效的药物是阿昔洛韦类， 但是单用不能提高机体细胞免疫功能， 消除潜伏在骶神经节的HSV， 故停药后易复发。笔者在阿昔洛韦治疗基础上给予匹多莫德 (万适宁， 太阳石药业有限公司 )治疗RGH，使用ELISA法检测匹多莫德对RGH患者治疗前、后血清 IL-13的表达水平， 探讨IL-13参与RGH发病的免疫作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组RGH患者83例，男性 65例 ，女性18例，年龄21～46岁 ，平均(32.3 ±2.5)岁;病程 6个月～3 年 ，平均(11. 6 ±4.8)个月;半年复发频率 2～7 次 ，平均 (3.9±1.4) 次。所有患者近3个月未使用过肾上腺皮质激素及其他免疫调节剂 ，无其他合并症，对匹多莫德过敏者不入选。83例随机分为两组 ，观察组43 例，对照组 40例，两组年龄、性别、病程、年复发频率等一般资料经检验差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另选择门诊健康体检者 21例作为正常组，男性18例 ，女性 3例 ，年龄 22～45 岁 ，平均(31.6±2.3)岁。
1.2 方法
对照组每次发病期间口服阿昔洛韦片 0.2 g/次，5次/d ，共7 d。观察组在此基础上同时口服匹多莫德0.4 g/次，3次/d，所有患者于半年后统计复发频率。
采用ELISA法测定血清 IL-13的水平：两组治疗前及正常组均空腹抽血5 mL， 两组治疗后10 d空腹抽血5 mL备用，抗人 IL-13(eBioscience，美国)单抗包被于酶标板上， 标本和标准品中的 IL-13与单抗结合， 洗去游离的成分， 加入生物素化的抗人 IL-13抗体和辣根过氧化物酶标记的亲和素， 生物素与亲和素特异性相结合， 抗人 IL-13抗体与结合在单抗上的人 IL-13结合而形成免疫复合物， 洗去游离成分， 加入显色剂， 轻轻混匀10 s ， 室温温育30 min后， 若反应孔中有IL-13 ， 辣根过氧化物酶会使无色的显色剂现蓝色， 加入终止液， 变黄，450 nm处测 OD值。人 IL-13的水平与 OD( 450 nm)成正比。以 OD值为纵坐标， 以标准品浓度为横坐标， 绘制标准曲线。
1.3 统计学处理
采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计量资料以x-±s表示，采用方差分析、 最小显著差异法 ( LSD)进行比较，计数资料采用χ2检验进行比较，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 IL-13水平
治疗前两组RGH患者血清IL-13水平均明显高于正常组，差异有统计学意义(P<0.01);治疗后观察组血清IL-13水平较治疗前及对照组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)，对照组治疗前、后差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。表1 各组血清 IL-13 水平的比较
2.2 复发率
观察组有10例(23.3%)复发，对照组有22例(55.0%)复发，两组复发率差异有统计学意义(P<0.01)。
2.3 不良反应
所有患者未发生明显不良反应，治疗期间血尿常规、肝肾功能检查均无明显异常。
3 讨论
研究显示， 在生殖器疱疹中存在 Th1→Th2漂移[2]。钱起丰等[3]发现复发性生殖器疱疹患者存在着Th1与Th2细胞间的交互异常调节所致的有关细胞因子产生失衡，表现为 Th2型细胞因子 ( IL-10、IL-4)产生过多，而 Th1型细胞因子(IL-2、IFN)产生过少。IL-13主要由活化的Th2细胞分泌， IL-13与 IL-4家族[IL-13、IL-4、 粒-巨细胞集落刺激因子 ( GM-CSF)、IL-5]在染色体上位置比邻， 共同组成一个基因组。IL-13和 IL-4结构和序列的同源性使得它们在生物学功能上有很多相似之处[4]。Shin等[5]研究发现4-1BB可以刺激CD4+T细胞分泌更多 IL-13 ， 从而调节 Th1与 Th2之间的平衡。
匹多莫德是焦谷氨酸和硫代脯氨酸合成的类二肽， 是一种新结构的免疫增强剂，能通过激活 NK 细胞， 加速单核细胞吞噬活性， 促进中性粒细胞趋化功能， 调节非特异性免疫功能，同时通过促进淋巴细胞增殖，恢复 CD4 /CD8比值， 诱导白介素-2和-γ干扰素分泌，调节特异性免疫功能。Migliorati等[6]研究表明， 匹多莫德不仅可以增加淋巴细胞对丝裂原(包括IL-2和Con A)的增殖反应， 而且还可增强 NK 细胞介导的细胞毒活性， 同时能抑制胸腺细胞的凋亡。由此可以推测， 匹多莫德通过刺激外周血淋巴细胞生成 IL-2，并增加淋巴细胞对 IL-2的敏感性， 诱导Th0向Th1转化， 增强了免疫系统对病毒的抵抗力，从而使Th2细胞减少。
本研究显示，RGH患者IL-13水平高于正常组，匹多莫德治疗后IL-13表达降低，但仍高于正常人，与对照组治疗后有明显差异，观察组复发率明显低于对照组。匹多莫德作为一种有效的口服剂型免疫调节剂， 相比干扰素、 胸腺肽等针剂， 其临床应用方便， 患者依从性好，副作用少， 可纠正 RGH患者 T淋巴细胞亚群平衡失调， 增强机体细胞免疫功能， 减少 RGH 复发次数， 降低复发率。因此，可以认为它是一种较为理想的RGH辅助疗法。
【参考文献】
1 Minty A， Chalon P， Derocq JM， et al. Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses[J]. Nature， 1993， 362(6417)： 248-250.
2 朱小华， 徐金华. Th1 /Th2细胞因子与生殖器疱疹关系的研究现状[J].国际皮肤病学杂志， 2006 ， 32( 1 )：54 -56.
3 钱起丰，郭红卫：复发性生殖器疱疹患者外周血 CD3+T细胞内细胞因子的检测[J].中华皮肤科杂志，2001 ， 34( 3)： 195-197.
4 Herbert M，Savi P，Laplace MC，et al.IL-4 and IL-13 exchibit comparable abilities to reduce pyrogen-induced expression of procoagulant activity in endothelial cells and monocytes[J].FEBS Lett,1993,328(3)：268-276.
5 Shin SM， Kim YH， Choi BK， et al. 4-1BB triggers IL-13 production from T cells to limit the polarized， Th1 mediated inflammation[J].2007， 81( 6)： 1455-1465.
6 Migliorati G， Nicoletti I ， Riccardi C. Immunomodulating activit y of pidotimod[J].Arzneim Forsch ， 1994， 44：1421 -1424.
