羟氯喹研究进展及在皮肤科的应用

　　作者：黄伟 作者单位：(广西河池市第三人民医院皮肤科

　　【关键词】 羟氯喹/ 药理作用;皮肤疾病

　　羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是4-氨基喹 酮类的抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物，1944年人工合成，1955年被用于治疗SLE。此后，随着对其药理作用机制研究的深入，人们对其临床适应证有了新的认识，由于羟氯喹良好的安全性和可靠性，正越来越广泛地应用于皮肤科多种疾病的治疗中，笔者就此作一综述。

　　1 化学及药代动力学

　　化学名称为：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐。羟氯喹为水溶性药物，口服后在眼、肾、肝、肺等器官广泛分布，也可通过胎盘，约2～4.5h血药浓度达峰值，红细胞中浓度高于血浆浓度2～5倍。部分在肝脏代谢为具有活性的脱乙基代谢物。血浆消除半衰期约32天。主要经肾排泄，排泄缓慢，其中23%～25%为原形药物，也能随乳汁排泄。

　　2 药理作用

　　2.1 免疫调节作用 羟氯喹进入酸性细胞的细胞质干扰细胞的各种生理功能，同时影响自身抗原与Ⅱ类组织相容性复合物的结合和加工;减少细胞因子IL-22等的释放，从而抑制T淋巴细胞的活性，通过抑制免疫反应的各个途径发挥免疫抑制作用。而且在抑制自身免疫反应的同时，并不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫反应。

　　2.2 抗炎作用 羟氯喹能够稳定溶酶体抑制酶的活性，继而抑制由此引起的炎症介质的激活;同时能抑制肥大细胞释放组胺，减少白细胞的趋化性，从而减少其激活及中性粒细胞的吞噬作用。

　　2.3 抗增生作用 羟氯喹干扰蛋白质的合成，在敏感的细胞中抑制 DNA 的复制及RNA的转录，具有抗癌和抗诱变性。

　　2.4 减轻皮疹及日光保护作用 减少紫外光诱发的反应，减轻皮疹及日光保护作用，羟氯喹不仅影响正常人和光敏者紫外光的吸收，而且抑制紫外光诱发的炎症反应，从而发挥日光保护作用，减轻光敏性皮疹。

　　2.5 抗血小板作用 羟氯喹在血小板内聚积抑制血小板聚集和黏附，另有实验也证明羟氯喹能减小血栓的体积而不延长出血时间。骨科手术病人常用于预防肺动脉血栓的形成。

　　2.6 抗病原微生物作用 DNA复制的抑制是羟氯喹抗疟作用的可能机制，这种作用不能阻止病毒的生长，但能保护细胞对抗病毒诱导的损伤。羟氯喹的中断和病毒感染的复发有关。羟氯喹能抑制AIDS病毒在T细胞和单核细胞内的复制。这或许能解释AIDS和SLE间的负相关。

　　2.7 抗高脂血症 研究表明羟氯喹能够对抗10mg强的松引起的血脂升高。

　　3 羟氯喹在皮肤科的应用

　　3.1 治疗系统性红斑狼疮(SLE) SLE的发病机制目前仍不清楚，一般认为与遗传、环境因素之间复杂的相关作用可能引起易感者细胞免疫和体液免疫严重失衡，破坏机体的免疫耐受机制，导致疾病的发生和发展。本病临床治疗较为困难。1955年羟氯喹被用于治疗SLE，以后又进行了许多相关研究。2005年Fessler等[1]报道早期使用羟氯喹可以防止SLE的系统损害。研究显示，羟氯喹治疗轻度SLE的效果更好，特别是长期用药的患者。结果还表明，羟氯喹可能对狼疮产生的若干临床表现或药物并发症有保护作用。Fessler等认为，羟氯喹通常用于治疗与狼疮相关的关节疼痛和肿胀、皮疹、疲倦等。羟氯喹的剂量通常是200mg，2次/d，最高每日量为6.5mg/kg。Fessler[1]及其同事随访追踪了518例患者，Cox比例风险模型显示，早期使用羟氯喹的患者，无论是系统损害(肾脏、神经系统)，还是临床表现，均优于未用羟氯喹组[2]。Kasitanon等[3]在2006年报道，麦考酚酸酯治疗膜性狼疮肾患者的药物中加入羟氯喹，狼疮肾缓解率提高3倍以上。同年年底Costedoat-Chalumeau等[4]提出羟氯喹血药浓度高低可预测SLE是否复发。Hopkins狼疮协作组[5]也发表了羟氯喹联合麦考酚酸酯有效控制狼疮肾炎的报道。结果显示，29例接受麦考酚酸酯联合羟氯喹治疗的膜性狼疮肾炎患者中38%在治疗12个月后获得完全缓解，提示羟氯喹有助于肾炎完全缓解。羟氯喹应该成为膜性狼疮肾炎常规治疗方案的组成部分，狼疮肾炎患者应当维持羟氯喹的治疗。加拿大羟氯喹研究组报道47例SLE，用羟氯喹治疗控制后随机分为羟氯喹和安慰剂观察24周，羟氯喹组狼疮复发率及病情严重恶化的危险性明显低于对照组。美国Johns Hopkins狼疮研究组也证实羟氯喹对SLE致残及病死率都有影响。Williams报告9个中心71例SLE患者羟氯喹和安慰剂48周的研究，关节疼痛评估羟氯喹组明显改善。2例患者因副作用撤药。

　　3.2 治疗皮肌炎 皮肌炎是一种累及皮肤和肌肉炎症性结缔组织病。杨高等[6]用羟氯喹0.2g，2次/d，联合泼尼松平均剂量为48.8mg/d(30.0～70.0mg/d)。治疗38例皮肌炎，并与纯皮质激素，泼尼松平均剂量为49.6mg/d(30.0～75.0md/d)35例组比较，结果皮疹消退的速度及患者的耐受性优于纯皮质激素组，且糖皮质激素用量小，减量快。潘玉凤等[7]用羟氯喹联合糖皮质激素治疗皮肌炎，与单纯应用糖皮质激素作对照、结果治疗组有效率为88.8%，对照组为82.3%，治疗组疗效要略优于对照组，但两组疗效差异无显著性。糖皮质激素用量：3周末对照组平均为41.2mg/d，治疗组平均为32.5mg/d，两组差异有显著性。皮疹消退的速度以及患者的耐受性治疗组优于对照组。

　　3.3 治疗扁平苔藓 扁平苔藓是一种原因不明的炎症性皮肤病，邹丹等[8] 用硫酸羟氯喹联合氟康唑治疗绝经期妇女口腔扁平苔藓(OLP)，治疗6个月后糜烂型OLP患者中有效率(88.57%)明显优于对照组(有效率56.57%);非糜烂型OLP疗效与对照组比较差异无显著性(P>0.05)。可见，硫酸羟氯喹联合氟康唑治疗能提高糜烂型 OLP疗效，减少复发。胡银娥等[9]采用羟氯喹和激素局部注射治疗OLP 6个月后，总有效率为91.67%。王玉珍[10]使用羟氯喹联合强的松治疗OLP，结果痊愈率40.4%，显效率51.9%，无效率7.7%，有效率为92.3%。可见，羟氯喹联合激素治疗OLP疗效肯定，副作用小，是一种有效的方法。苏敬泽等[11]报告1例病程为5个月的45岁男性急性泛发性扁平苔藓患者，用羟氯喹并平消胶囊治疗痊愈。

　　3.4 治疗原发性干燥综合征(SS) SS是一种以泪腺和唾液腺的淋巴浸润伴有干燥性炎症角膜、结膜炎及口腔干燥为主要临床表现的免疫反应介导的慢性炎症性疾病。近年来的研究显示羟氯喹200mg/d治疗SS 12个月，发现唾液中IL-6透明质酸、血清IL-6水平显著下降，可停药，且妊娠期禁止用药。史群等[12]用羟氯喹每天服用400mg，分2次口服，结果，30例患者完成了3个月观察。其中25例完成了6个月观察，15例完成了9 个月观察。3例完成了12个月观察。结论，①羟氯喹可部分改善患者口眼干、关节痛的主观症状。②可降低血沉、免疫球蛋白、类风湿因子。③羟氯喹具有较好的安全性，但长期服用仍有发生眼底病变可能，建议服药期间每间隔6个月进行眼科监察。

　　3.5 治疗类风湿关节炎(RA) 丘伟平[13]观察了羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗RA 72例患者，口服羟氯喹200mg、2次/d，甲氨蝶呤10mg、1次/周，结果第4周时治疗组患者关节症状改善53.2%，明显高于对照组的39%。并且第4周时治疗组有效率为61%，明显高于对照组的42%，结论羟氯喹和甲氨蝶呤联合应用能较好地缓解症状，缩短患者症状改善时间，且不良反应发生率低，患者耐受性好。李爱华[14]观察了40例甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗RA，结果甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗组患者耐受良好，临床指标有所改善，关节压痛数、肿胀数、晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)和反应蛋白(CRP)明显降低，治疗前后肝肾功能、血、尿常规比较以及眼科随访均未见异常改变，与对照组比较差异有显著性。张剑等[15]使用沙利度胺联合甲氨蝶呤、羟氯喹治疗RA 30例，结果治疗组患者耐受良好，临床指标改善、关节压痛数、肿胀数、晨僵时间、ESR、CRP较好对照组明显降低。

　　3.6 治疗盘状红斑狼疮(DLE) DLE是红斑狼疮病谱中预后较好的一型，病变主要侵犯皮肤。中年好发，病程慢性。梁利荣等[16]用羟氯喹治疗口腔DEL 32例，患者口服羟氯喹每日4片，分2次服用，待病损缩小后，改为每日2片，治疗8周后，痊愈18例(56.25%)，显效8例(25.00%)，症状明显好转，与治疗前比较差异具有显著性。余碧娥等[17]观察羟氯喹治疗DLE 49例，总有效率为75.5%。郭义龙等[18]用羟氯喹(400mg/d，分2次口服，使用8周)治疗DLE 36例，结果痊愈率为52.8%，总有效率为80.6%。王美娜[19]采用羟氯喹治疗儿童深在性红斑狼疮(LP)和DLE。DLE和LP在儿童中罕见，作者报告2例。例1，9岁女孩，病史6年，皮损在上唇和右面颊部，皮损活检组织学所见符合DLE。自5岁半起用羟氯喹治疗，100mg/d，连续用药4年，痊愈。例2，10岁女孩，8岁时口周皮损，做皮损DIF检查则为阳性，呈细颗粒状IgG、IgM、IgA和C3沉积。予羟氯喹100mg/d口服，1年后痊愈。未见明显副作用，可见采用羟氯喹治疗2例儿童LP获得成功。

　　3.7 治疗迟发性皮肤卟啉病(PCT) PCT是以皮肤光敏感性和脆性增加为特征的卟啉代谢病。羟氯喹能使PCT患者尿中卟啉水平迅速减低，CaineJli等[20]用羟氯喹每周2次、每次200mg治疗30例并与静脉放血组作对照，服药1年后22例尿中卟啉排泄量显著下降，其效优于静脉放血组。

　　3.8 治疗多形性日光疹(光线性皮肤病) 马晓文等[21]采用羟氯喹治疗光线性皮肤病。患者予羟氯喹400/d，分2次口服，连续用药4周，然后减量至200mg/d，继续口服4～12周。治疗12周时，多形性日光疹总有效率为83.3%、慢性光化性皮炎总有效率为76.9%。

　　3.9 治疗结节病 贾虹[22]用口服羟氯喹2～3mg/(kg·d)，连续3个月。在损害完全或明显消退时，逐渐减少羟氯喹剂量。结果12例皮损于4～12周内消退，但有6例在停服或减少羟氯喹剂量后皮损在同一部位再发，增加剂量后仍然有效。3例皮损有部分消退;2例皮损无变化。8例肺部损害患者中有2例胸片检查有改善，其他无变化。研究结果表明，羟氯喹是可替代系统皮质类固醇治疗皮肤结节病的一种有效药物。

　　3.10 其它 对环状肉芽肿、大疱性表皮松解症、特发性脂膜炎等疾病均有一定疗效，同时还可抑制受HIV病毒感染的免疫反应[23]。

　　4 不良反应

　　胃肠道反应、瘙痒等;皮肤色素沉着、剥脱性皮炎、离心性环形红斑等;眼的损害，也是最主要的损害如复视、角膜炎、视网膜病等;血液学损害如再障、白细胞减少、肝毒性等。

　　综合所述，羟氯喹能够通过抗炎、免疫抑制和免疫调节等作用，在临床中发挥多方面的作用，并且安全性和耐受性较好，与其它药物联合应用显示出广阔前景。但是，羟氯喹仍存在一定副反应，特别是对眼损害。为了尽可能减少这些副反应，需要医生严格掌握好临床适应证。注意小剂量给药和定期的眼科检查，常能预防羟氯喹可能的副作用。

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