雌激素与女性皮肤老化

　　作者：张东妍 康尔恂 作者单位：(青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院皮肤科，山东 烟台 264000)

　　【关键词】 雌激素;皮肤老化;女性

　　国内外研究已发现雌激素对人体的许多系统，特别是生殖、神经、心血管及运动系统都有影响。皮肤是一个雌激素敏感器官，但是，关于雌激素对皮肤影响的研究较少〔1〕。雌激素作用于皮肤的分子途径与作用于其他非生殖组织相同，即通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)发挥生理作用。随着女性年龄增长，30岁后即出现雌激素水平逐年下降，特别是绝经后雌激素低水平加速了皮肤自然老化和光老化，使皮肤萎缩，皮肤胶原含量和含水量下降，皮肤弹性降低，皮脂分泌量减少，并出现相对高雄激素症状。自从上世纪40年代系统性雌激素疗法首次应用以来，人们即发现雌激素对皮肤有明显可见的效应，特别是抗皮肤老化和加速绝经后女性创伤愈合。衰老是自然界的普遍规律，皮肤衰老更为直观，女性皮肤衰老较男性更为快速和明显，严重影响其社会心理状态，本文综述了雌激素对皮肤结构及功能的影响，为雌激素干预延缓皮肤老化特别是提高绝经后女性生命质量提供理论依据。

　　1 雌激素对皮肤结构和功能的影响

　　1.1 雌激素对皮肤厚度和胶原含量的影响 胶原是皮肤的主要有形成分，真皮含有14种胶原，主要为Ⅰ型和Ⅲ型胶原。Ⅰ型胶原含量最多，约占总量80%，主要存在于真皮网状层;Ⅲ型胶原约占总量10%，主要存在于真皮乳头层和新生胶原部位。绝经后女性皮肤老化均伴有胶原减少。1941年，Albright等首先发现患有骨质疏松的绝经后女性皮肤明显萎缩。Brincat等〔2〕发现皮肤变薄及胶原含量减少与骨矿物质密度相关，这一现象在绝经后最初几年特别明显，在绝经后最初15～18年内，胶原每年减少2.1%，皮肤厚度每年变薄1.13%。 Affinito等〔3〕通过皮肤活检免疫组化和计算机图像分析发现皮肤胶原减少与绝经后年数密切相关，他们发现绝经后女性和绝经前相比，Ⅰ型和Ⅲ型胶原量均减少，且Ⅲ型/Ⅰ型比例降低。张春萍等〔4〕用化学发光免疫分析法测老年人九种激素水平变化，结果发现，绝经后女性体内雌激素水平显著下降，其中45例中有27例为难以测得的低水平。以上研究表明激素水平是影响皮肤老化的因素之一，绝经后雌激素水平显著下降对加速皮肤变薄和胶原减少具有促进作用。

　　此外，雌激素还可以影响胶原含量。Markiewicz 等〔5〕通过动物实验得出结论，雌激素主要影响胶原的结构和可溶性，可能并不直接参与调节胶原的合成。他们发现雌激素的缺失可引起几种富含亮氨酸的小分子量蛋白和蛋白多糖表达量减少，而这些小分子蛋白和蛋白多糖可保护胶原免被胶原酶降解，因此认为雌激素是通过增加新生胶原的稳定性并抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的活性而增加皮肤胶原含量的。Son 等〔6〕发现人臀部皮肤局部外用17β雌二醇可明显增加皮肤Ⅰ型前胶原mRNA表达和胶原蛋白产生，并降低MMP1水平。李晓凤等〔7〕亦发现苯甲酸雌二醇对体外培养成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA表达有一定促进作用。

　　1.2 雌激素对皮肤湿度的影响 皮肤保湿作用与角质层和真皮糖胺聚糖有关。因为角质层脂质对维持皮肤的屏障有重要作用，而糖胺聚糖具有很强的吸水性。大样本队列研究表明，未接受激素替代治疗(HRT)的绝经后女性与接受者相比更易出现皮肤干燥症状〔8〕，可见，雌激素对角质层屏障功能起有利作用。雌激素可促进角质形成细胞增殖并抑制其凋亡，该作用是由膜表面雌激素受体介导的〔9〕。

　　雌激素也影响真皮储水功能。研究表明，雌激素可以促进真皮透明质酸产生，提高真皮含水量，降低老年性皮肤干燥发生率〔10〕。真皮透明质酸是发挥储水功能的主要糖胺聚糖，由成纤维细胞中的透明质酸合成酶2(hyaluronic acid synthetase ，HAS2)合成。雌激素促进成纤维细胞产生转化生长因子β1(TGFβ1)，TGFβ1又可增加HAS2 mRNA的表达，进而促进真皮成纤维细胞产生透明质酸。透明质酸可被透明质酸酶降解，真皮中的透明质酸半衰期为1天。透明质酸酶共有6种，均已在染色体上定位，但降解真皮HA的透明质酸酶是哪几种并不明确，雌激素对其影响也不明确〔11〕。

　　1.3 雌激素对皮肤皱纹的影响 老化皮肤皱纹的多少和深浅受内因(遗传、种族、激素和疾病)和外因(辐射、污染、气温和湿度)的影响。皱纹部位皮肤真皮成分发生改变，真皮胶原萎缩，弹力纤维断裂，并且糖胺聚糖明显减少。Creidi等〔12〕发现绝经后女性应用含有结合型雌激素面霜后，面部细小皱纹明显减少。Youn等〔13〕报道韩国女性中，雌激素水平低者更易出现皱纹，而且韩国女性发生面部皱纹的风险随着足月妊娠的次数的增加而升高，因此，他们分析雌激素水平的波动是其原因之一。虽然孕期雌激素水平大大升高，但从长远看，经产妇血浆中会产生高水平的性激素结合蛋白，这引起经产妇血浆游离雌二醇含量低于未生育过的妇女。足月妊娠次数越多，血浆游离雌二醇浓度降低越明显，因此血浆中游离雌二醇的浓度增加可以减少皱纹的产生。Dunn等〔8〕指出，在他们进行的大样本队列研究中，应用雌激素的绝经后女性皱纹明显减少。

　　弹力纤维是影响皮肤皱纹的一种重要蛋白质，是一种线性结构蛋白，与胶原纤维交联缠绕在一起，在短暂拉伸后可以弹回，并可抗过度拉伸。弹力纤维减少的皮肤弹性下降，皮肤松弛，皱纹加深。Punnonen等〔14〕通过临床研究发现，绝经后女性皮肤弹性下降，应用雌二醇软膏后，皮肤真皮乳头弹力纤维增粗、排列更加有序，并且数量有所增加，使老化松弛得以改善。Tsukahara等〔15〕发现小鼠卵巢切除后3～13周皮肤弹性显著下降，并伴有皮肤弹性蛋白酶活性显著升高，长波紫外线(UVA)或中波紫外线(UVB)照射后，卵巢切除组小鼠皮肤弹性下降和弹性蛋白酶活性升高更为显著。

　　1.4 雌激素对皮肤色素沉着的影响 皮肤的色素沉着受遗传、环境及一些内分泌因素的影响。雌激素可以调节皮肤的色素沉着，但机制不明。Creidi等〔12〕发现，雌激素对斑状色素沉着无改善。Sungbin等〔16〕应用免疫细胞化学和反转录聚合酶链反应(RTPCR)技术证明正常人黑素细胞中存在ERα。有研究表明，雌激素可增加酪氨酸酶活性，刺激黑素生成〔17〕。但也有研究认为，黑素细胞，至少是生殖器部位的黑素细胞也是雄激素的靶细胞，因为它们表达雄激素受体和高水平的5α还原酶，该酶可将睾酮转化成活性更高的5α双氢睾酮〔18〕。雄激素主要通过影响皮肤色素沉着的主要因子cAMP来调节酪氨酸酶活性〔19〕，因此，雌激素与雄激素的相互作用或许对调节黑素细胞的生理功能具有重要作用。绝经后雌激素水平变化也影响黑素细胞功能，但对其分子机制认识尚浅。

　　1.5 雌激素对毛发和皮脂腺的影响 雄激素源性脱发是女性最常见的脱发，尤其易累及绝经后女性，表明雌激素和(或)雄激素对毛发发生有影响。雄激素源性脱发是一种由双氢睾酮介导的病理过程，特征性表现是雄激素敏感毛囊持续缩小，在欧洲，雌激素被局部应用来治疗该病。目前为止，雌激素治疗该病的机制尚不明确。研究表明，应用雌激素可以增加处于生长期的毛囊，减少处于休止期的毛囊。Niiyama等〔20〕揭示了雌激素在毛囊真皮乳头对雄激素的调节作用，他们发现，雌二醇可以通过提高芳香化酶的活性而减少人毛囊部位双氢睾酮含量。因为芳香化酶可以将睾酮转化为雌二醇，从而减少用以生成双氢睾酮的睾酮量。雌二醇可能对芳香化酶有正反馈作用，围绝经期女性雌二醇的减少使该反馈作用减弱，芳香化酶活性降低，从而毛囊部位雌激素生成进一步减少。 这可能是雌激素对雄激素源性脱发的治疗作用的机制。

　　男性和女性进入青春期后皮脂分泌均增加,但女性分泌皮脂量一般比男性少。大剂量系统应用雌激素可以减小皮脂腺体积，抑制皮脂分泌。女性到男性的变性人应用雄激素后，皮脂分泌增加，男性到女性的变性人应用雌激素后，皮脂分泌明显减少。女性绝经后，皮脂腺活力逐渐降低，但是男性到70或80岁后才出现这种改变〔21〕。基底细胞和分化的皮脂腺细胞中有ERα和ERβ，体外研究发现ERα和ERβ可以形成杂交体，这两种受体在调节皮脂腺功能方面可能有协同或拮抗作用，从而使雌激素对皮脂腺的生物学作用有很大个体差异。

　　2 研究雌激素与女性皮肤老化的意义

　　衰老、绝经、雌激素缺乏和雌激素替代治疗对皮肤的各种组分都有影响，同时也影响身体的其他部分。皮肤是雌激素起效最快，最明显的靶器官。人体作为一个整体各部分都相互关联，皮肤改变往往可以反映人体内部器官改变。如：绝经后女性表皮萎缩往往伴有膀胱基底部上皮萎缩而引起泌尿生殖道综合征;真皮胶原减少与骨量减少和骨质疏松发生率正相关。理想的雌激素替代治疗应该是不仅改善皮肤外观，而且提高整个机体生命质量。系统应用雌激素多用来治疗严重的绝经期综合征，需要严格的临床监控，皮肤老化并不是其应用指征，若将来研制出理想的药物并结合合理给药方案，或许确可提高绝经后女性整体生命质量。植物雌激素具有弱效雌激素样作用，大量研究表明其可延缓皮肤老化，但其药理及毒理尚需进一步研究。SERMs(选择性雌激素受体调节剂)是目前研究的热点，但研制出可延缓皮肤老化而无系统副作用的该类药物较困难。局部应用雌激素治疗皮肤老化安全性较高，但必须掌握合适的应用面积、部位、激素浓度及持续用药时间等因素。因此，雌激素干预延缓女性皮肤老化虽有较大临床应用价值，但尚需进一步研究。

　　【参考文献】

　　1 Pelletier G，Ren L.Localization of sex steroid receptors in human skin〔J〕. Histol Histopathol，2004;19(3)：62936.

　　2 Brincat M，Kabalan S，Studd JW，et al.A study of the decrease of skin collagen content，skin thickness,and the bone mass in the postmenopausal women〔J〕.Obstet Gynecol,1987;70(6):8405.

　　3 Affinito P,Palomba S,Sorrentino C，et al.Effects of postmenopausal hypoestrogenism on skin collagen〔J〕.Maturitas，1999;33(3):23947.

　　4 张春萍，方宁远，康近方，等.老年人9 种性激素的化学发光免疫分析〔J〕.中国老年学杂志，2006;26(8)：10301.

　　5 Markiewicz M，Asano Y，Znoyko S,et al.Distinct effects of gonadectomy in male and female mice on collagen fibrillogenesis in the skin〔J〕.J Dermatol Sci，2007;47(3):21726.

　　6 Son ED,Lee JY,Lee S,et al.Topical application of 17bestradiol increases extracellular matrix protein synthesis by stimulating TGFbeta signaling in aged human skin in vivo〔J〕.J Invest Dermatol,2005;124(6):114961.

　　7 李晓凤,范卫新,张卉.苯甲酸雌二醇及UVA辐照对体外培养的人皮肤成纤维细胞胶原合成的影响〔J〕.中华皮肤科杂志,2006;39(7):3857.

　　8 Dunn LB，Damesyn M，Moore AA，et al.Does estrogen prevent skin aging? Results from the First National Health and Nutrition Examination Survey〔J〕.Arch Dermatol，1997;133(11):33942.

　　9 Kanda N，Watanabe S.17βestradiol stimulates the growth of human keratinocytes by inducing cyclin D2 expression〔J〕.J Invest Dermatol 2004;123(2)：31928.

　　10 Waller JM，Maibach HI.Age and skin structure and function,a quantitative approach(II):protein,glycosaminoglycan,water,and lipid content and structure〔J〕.Skin Res Technol,2006;12(3):14554.

　　11 Stern R，Maibach HI.Hyaluronan in skin：aspects of aging and its pharmacologic modulation〔J〕.Clin Dermatol,2008;26(2):10622.

　　12 Creidi P，Faivre B，Agache P，et al.Effect of a conjugated oestrogen (Premarin) cream on ageing facial skin.A comparative study with a placebo cream〔J〕.Maturitas，1994;19(3):21123.

　　13 Youn CS，Kwon OS，Won CH，et al.Effect of pregnancy and menopause on facial wrinkling in women〔J〕.Acta Derm Venereol,2003;83(6):41924.

　　14 Punnonen R，Vaajalahti P，Teisala K.Local oestriol treatment improves the structure of elastic fibers in the skin of postmenopausal women〔J〕. Ann Chir Gynaecol Suppl,1987;202(1)：3941.

　　15 Tsukahara K，Nakagawa H，Moriwaki S，et al.Ovariectomy is sufficient to accelerate spontaneous skin ageing and to stimulate ultraviolet irradiationinduced photoageing of murine skin〔J〕.Br J Dermatol,2004;151(5)：98494.

　　16 Sungbin I，EunSo L，Wankee K，et al.Donor specific response of estrogen and progesterone on cultured human melanocytes.J Korean Med Sci,2002;17(1):5864.

　　17 Kippenberger S，Loitsch S，Solano F，et al.Quantification of tyrosinase，TRP1 and TRP2 transcripts in human melanocytes by reverse transcriptasecompetitive multiplex PCR regulation by steroid hormones.J Invest Dermatol,1998;110(4)：3647.

　　18 Tadokoro T，Itami S，Hosokawa K，et al.Human genital melanocytes as androgen target cells.J Invest Dermatol，1997;9(4)：5137.

　　19 Tadakoro T，Rouzaud F，Itami S，et al.The inhibitory effect of androgen and sexhormonebinding globulin on the intracellular cAMP level and tyrosinase activity of normal human melanocytes.Pigment Cell Res，2003;16(3)：1907.

　　20 Niiyama S，Happle R，Hoffmann R.Influence of estrogens on the androgen metabolism in different subunits of human hair follicles〔J〕.Eur J Dermatol，2001;11(5):1958.

　　21 Pochi PE，Strauss JS.Endocrinologic control of the development and activity of the human sebaceous gland〔J〕.J Invest Dermatol，1974;62(3):191201.