氨基末端脑钠肽前体在慢性肾功能衰竭合并心力衰竭的诊断价值
发表时间：2012-03-31 浏览次数：746次
作者：赵爱国 郭小云 夏天 苏如松 作者单位：300211 天津医科大学第二医院肾内科
【摘要】 目的 通过观察人血清估算肾小球滤过率(eGFR)与氨基末端脑钠肽(BNP)前体(NT-pro-BNP)之间的关系，比较慢性肾功能衰竭(CRF)合并心力衰竭患者不同eGFR水平NT-pro-BNP的诊断临床界值，研究肾功能对NT-pro-BNP应用于心力衰竭诊断的影响。方法 对老年CRF合并心力衰竭未透析患者52例及无心力衰竭29例和老年健康体检者30例(正常对照组)采用酶联免疫吸附法测定血清NT-pro-BNP浓度，根据eGFR分组进行对比。结果 eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP水平均高于eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组和eGFR>60 ml?min-1?(1.73 m2)-1正常组(P<0.05)，eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组NT-pro-BNP水平较eGFR>60 ml?min-1?(1.73 m2)-1正常组显著升高(P<0.05)。eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组与无心力衰竭对照组NT-pro-BNP水平较eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组与无心力衰竭对照组高(t=2.530，P<0.05; t=2.158，P<0.05)。心力衰竭组和无心力衰竭对照组eGFR与NT-pro-BNP水平呈负相关(心力衰竭组r=-0354，P<0.05，对照组r=-0.520，P<0.01)。eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组ROC曲线下面积(AUC)为0.926，NT-pro-BNP 410 pmol/L 作为临界值的敏感度为75.0%，特异度为92.9%;eGFR<30 ml ?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组AUC为0.950，NT-pro-BNP 520 pmol/L作为临界值的敏感度为82.1%，特异度为100.0%。结论 NT-pro-BNP水平与肾功能损害严重性微弱相关，在考虑肾功能的前提下可作为判断CRF患者是否合并心力衰竭的诊断指标。
【关键词】 利钠肽，脑; 肾小球滤过率; 心力衰竭; 肾功能衰竭; 老年人
【Abstract】 Objective To investigate the influence of renal function on serum NT-pro-BNP in the diagnosis of chronic renal failure (CRF) with heart failure by observing the relationship between eGFR and NT-pro-BNP in serum and comparing cut-off values of NT-pro-BNP in different eGFR levels.Methods 131 elderly participants were enrolled in the study，including 52 patients with heart failure and 29 patients without heart failure as well as 30 healthy controls.Serum NT-pro-BNP levels were measured using ELISA.Results The levels of serum NT-pro-BNP were increased significantly in subjects with heart failure compared with those with renal dysfunction for no-heart failure patients (P<0.05) as well as healthy controls.NT-pro-BNP level was significantly higher in ESRD no-heart failure patients than in control subjects.eGFR showed negative correlation with NT-pro-BNP in ESRD heart failure and no-heart failure patients (r=-0354，P<0.05;r=-0.520，P<0.01) respectively.The AUC of NT-pro-BNP in patients [eGFR 30-60 ml?min-1?(1.73 m2)-1]was 0.926.when cut-off value was 410 pmol/L，The sensitivityand specificity of NT-pro-BNP were 75.0% and 92.9% respectively.The AUC of NT-pro-BNP in patients [eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1]was 0.950.when cut-off value was 520 pmol/L，The sensitivity and specificity of NT-pro-BNP were 82.1% and 100% respectively.Conclusions Renal function correlates weakly with NT-pro-BNP and influences the optimal cut-off value for NT-pro-BNP in heart failure.Diagnosis of heart failure with NT-pro-BNP should take renal function into consideration.NT-pro-BNP could be used as a diagnostic marker for chronic renal failure with heart failure patients.
【Key words】 Natriuretic peptide，brain; Glomerulak filtration rate; Heart failure; Kidney failure; Aged
心血管疾病是慢性肾功能衰竭(CRF)患者常见且严重的并发症，43.6%的终末期肾病 (ESRD)患者死于心血管疾病，CRF患者心脏原因的病死率是普通人群的10～20倍。心血管疾病已取代感染成为威胁其生命的首要原因。早期诊断和治疗心血管疾病可改善患者的生活质量和生存率。氨基末端BNP前体(NT-pro-BNP)是诊断心力衰竭不伴肾功能衰竭的客观指标，而NT-pro-BNP惟一清除途径是肾小球滤过，肾功能影响循环中NT-pro-BNP水平，NT-pro-BNP是否能作为CRF合并心力衰竭患者这一特殊人群的诊断指标存在争议。因此我们通过对老年中、重度肾功能衰竭合并心力衰竭患者NT-pro-BNP浓度进行测定，探讨其分泌特点并比较了不同肾功能水平NT-pro-BNP诊断心力衰竭的应用价值，现报道如下。
资料与方法
1. 一般资料：选择2009年8月至2010年1月天津医科大学第二医院肾内科住院CRF未透析老年患者81例，男42例，女39例，年龄61～86岁，平均(69±7)岁。原发病：慢性肾小球肾炎62例，高血压肾硬化15例，多囊肾4例。其中合并心力衰竭52例，无心力衰竭29例，心力衰竭诊断以临床医师依据病史、症状、体征、客观检查等做出的综合判断为标准。估算肾小球滤过率(eGFR)：采用了Levey改良的饮食校正公式来计算：男性eGFR=186.3×Scr-1.154 ×年龄-0.203，女性eGFR=186.3×Scr-1.154 ×年龄-0.203×0.742[1]。2002年美国肾脏病基金会颁布的慢性肾脏病生存质量指南(K/DOQI)推荐以血肌酐(Scr)来计算eGFR，同时该指南认为，老年人由于年龄相关的肾小球硬化及肾皮质萎缩而出现eGFR在60～89 ml ?min-1?(1.73 m2)-1是正常现象[2]。依据eGFR水平分组：(1) eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组(重度)28例，男16例，女12例;(2) eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组(重度)15例，男7例，女8例;(3) eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组(中度)24例，男13例，女11例;(4) eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组(中度)14例，男6例，女8例;(5)eGFR>60 ml?min-1?(1.73 m2)-1正常对照组：病史、症状、体征以及心电图、胸部X线片等客观检查均无心血管疾病阳性发现的同期健康体检人员30例，其中男16例，女14例，年龄60～85岁，平均 (68±6)岁。排除标准：(1)近1个月内感染、手术、创伤者; (2)近6个月内使用过激素和免疫抑制剂者;(3)合并恶性肿瘤和妊娠者;(4)糖尿病患者。对所有受试者进行血清NT-pro-BNP和其他常规生化指标，包括Scr的测定。心力衰竭组和对照组在年龄、性别、体表面积、心率、收缩压、舒张压等方面具有可比性。
2. 血清NT-pro-BNP浓度的测定：患者入院后第2天清晨抽取肘静脉血2 ml于含有乙二胺四乙酸(EDTA)的试管内，2 h内将标本离心(3000 r/min,10 min)，提取上层血清置于-30 ℃冰箱备检。应用ELISA法测定血清NT-pro-BNP浓度，试剂盒购自奥地利BIOMEDICA公司。
3. 统计学分析：应用SPSS 11.5统计软件，偏态分布计量资料用中位数表示，不服从正态分布定量资料采用对数数据转换后进行分析;两组均数的比较采用t检验;多组数据均数的比较采用方差分析，两两比较采用SNK法;采用Pearson积差相关法进行相关分析，控制年龄、性别等因素后的相关分析采用偏相关法;以Medcalc软件建立受试者操作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲线得到不同肾功能水平BNP诊断心力衰竭的最佳临界值，并由ROC曲线下面积(the area under the receiver operating characteristics curve，AUC)综合评价诊断效能。
结 果
1. 基本特征：与eGFR>60 ml?min-1?(1.73 m2)-1正常组相比，eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭组和eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP水平均较高，差异具有统计学意义(P<0.05);eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP水平均高于eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1、30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组与eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP相比较，差异有统计学意义(t=2.530，P<0.05);eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组与eGFR 30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1无心力衰竭对照组NT-pro-BNP相比较，差异有统计学意义 (t=2.158，P<0.05)(表1)。
2. 肾功能与NT-pro-BNP的相关性：心力衰竭组、对照组和总体人群Log(eGFR)与Log (NT-pro-BNP)呈负相关 (图1)。心力衰竭组相关系数r=-0.354，P<0.05，对照组r=-0.520，P<0.01，总体人群r=-0.604，P<0.01。控制年龄和性别因素后，r=-0.353，P<0.05，对照组r=-0.534，P<0.01，总体人群r=-0.607，P<0.01。
3. NT-pro-BNP在ESRD诊断心力衰竭的ROC曲线分析：NT-pro-BNP在eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1和30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1诊断心力衰竭的临界值为520 pmol/L、410 pmol/L，敏感度为82.1%、75.0%，特异度为100.0%、92.9%，阳性预测值(PPV)为100.00%、94.77%，阴性预测值(NPV)为74.96%、68.43%，综合表现AUC为0.950、0.926 (图2,3)。表1 CRF各组患者与正常对照组间NT-pro-BNP的比较
讨 论
BNP于1988年首先由Sudoh等日本学者从猪脑分离纯化。随后发现，BNP合成和分泌的主要部位在心室。首先形成由134个氨基酸构成的前BNP原(pre-pro-BNP)，随后被蛋白酶在N端切掉1条26个氨基酸的片断，形成具有108个氨基酸的BNP前体(pro-BNP)。BNP前体并不储存于分泌颗粒，在其分泌或进入血液循环的过程中，被蛋白水解酶裂解成没有生物活性的由76个氨基酸组成的NT-pro-BNP和有生物活性的32个氨基酸组成的BNP。调节BNP释放主要在转录水平，通常需要长期的容量和压力超负荷引起的心室壁张力增加刺激。虽然BNP和NT-pro-BNP等摩尔释放，但NT-pro-BNP的分子质量较大，没有清除受体，主要通过肾脏排泄，半衰期较长，肾功能对循环中NT-pro-BNP水平产生影响[3-5]。Vickery等[6]研究了NT-pro-BNP在慢性肾脏病(CKD)各期患者中的变化及其与心脏结构和功能的关系。研究发现，在肾脏病早期，尚没有心血管病症状时，NT-pro-BNP 就开始增高。CKD 患者血浆NT-pro-BNP水平随着肾功能的减退逐渐增高，合并左心室增大或左心功能不全者，其血浆NT-pro-BNP水平和左心室肥厚、心功能不全程度呈正相关，说明NT-pro-BNP水平是评价CKD患者心功能状态的敏感指标。本研究示中、重度CRF心力衰竭组NT-pro-BNP水平均高于无心力衰竭对照组和正常组;重度CRF无心力衰竭对照组、心力衰竭组NT-pro-BNP水平较中度无心力衰竭对照组、心力衰竭组高(t=2.158，P<0.05;t=2.530，P<0.05)。心力衰竭组、对照组和总体人群eGFR与NT-pro-BNP负相关，表明除了肾功能下降，合并左心室功能改变例如左心室肥大、舒张或收缩功能异常以及循环负荷过重时，可能会导致NT-pro-BNP浓度升高。因此NT-pro-BNP是综合反映心肾功能的生化指标，与文献报道一致。
有关中、重度肾功能衰竭合并心力衰竭患者的肾功能对NT-pro-BNP浓度的影响仍存在争议，近期的一项对BNP和NT-pro-BNP 2种标记物的配对调查显示，2种标记物在肾功能异常的患者中都显示了相似的诊断意义[7]。史晓敏等[8]研究发现NT-pro-BNP与肾功能呈微弱相关，认为NT-pro-BNP可以应用于肾功能下降的心力衰竭患者的诊断，但其研究对象中不包括eGFR<30 ml?min-1?(1.73 m2)-1的肾功能不全患者。利用ROC曲线分析(AUC 0.863)，当NT-pro-BNP为238.8 ng/L(1 ng/L=0.118 pmol/L)时，诊断肾功能异常心力衰竭的敏感性为70.8%，特异性为100.0%。本研究ROC AUC分析显示，30～60 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP诊断心力衰竭的临界值为410 pmol/L，敏感性为75.0%，特异性为92.9%，PPV为94.77%，NPV为68.43%，综合表现AUC为0.926;eGFR <30 ml?min-1?(1.73 m2)-1心力衰竭组NT-pro-BNP诊断心力衰竭的临界值为520 pmol/L时，综合表现AUC为0.950，敏感性、特异性、PPV、NPV分别为82.1%、100.0%、100.00%、74.96%。因此，本文提示NT-pro-BNP在不同肾功能水平下诊断老年中、重度肾功能衰竭合并心力衰竭具有较好的敏感性和特异性。
本研究表明，NT-pro-BNP水平随肾功能损害程度升高，代表了CRF合并心力衰竭时的心肾功能状态，在考虑肾功能的前提下可作为判断CRF患者是否合并心力衰竭可靠指标。但是，由于不同实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，所得到的正常值均有差别，缺乏统一规定，还需进一步完善。
(本文图片见光盘)
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