放射性皮肤损伤的分子机制及中药治疗现状

作者                作者单位

王笑民        北京中医医院，北京 100010

徐咏梅        北京中医医院，北京 100010

大约60%~70%的肿瘤患者在病程不同时期因不同的目的接受放射治疗[1]。放射线对肿瘤细胞和正常组织同时产生生物效应的特性客观存在，临床表现为皮肤黏膜出现红斑、干反应、湿反应、溃疡等。

放射性皮肤损伤不同于一般的烧伤和溃疡，射线直接作用于皮肤及其深部组织细胞，发生渐进性退变和坏死，而且迁延时间长，最终形成广泛纤维化。同时造成微血管和小血管内皮细胞的损害，产生血管内膜炎，引起内膜增厚，管腔狭窄、闭塞或血栓形成等局部缺血性改变，故坏死呈进行性，一旦溃疡形成很难有健康肉芽组织形成和血管网的新生，从而自愈的可能性很小[2]。放射性皮肤损伤严重影响患者的生活质量，给病人带来极大的痛苦，本文就其研究现状作一综述。

1 放射性皮肤损伤分子机制研究

1.1 凋亡相关基因表达

受照射皮肤组织中多种细胞凋亡率增高，特别是血管内皮细胞发生凋亡率增高，伴随p53、Bax等表达的增高及bcl?鄄2表达的抑制，影响新血管生成，导致创口愈合延迟，形成难愈性溃疡。

凋亡过程受许多基因的调控，与凋亡关系最密切的是p53和bcl?鄄2[3]。p53主要生物学功能为诱导凋亡，bcl?鄄2的过度产生可抵消p53诱导的细胞凋亡，两者可能参与细胞生长和死亡的共同通道[4]。曹卫红等[5]应用抗ssDNA单抗法及免疫组化方法检测急性放射性皮肤溃疡发生、发展过程中凋亡细胞及其相关基因蛋白水平的变化，研究发现皮肤受照后3d即可见p53蛋白表达，溃疡形成前主要集中于上皮细胞，溃疡形成后，溃疡边缘上皮细胞及血管内皮细胞表达明显增加，即p53蛋白在急性放射性皮肤溃疡发生发展过程中均处于高表达状态。提示照射后细胞DNA损伤，激活p53基因，诱导受照细胞进入凋亡阶段。

Bcl?鄄2是特异性抑制细胞凋亡的“存活基因”，能抑制许多细胞的凋亡，保护细胞免于p53诱导的细胞凋亡，Bax蛋白和bcl?鄄2具有同源性，bcl?鄄2抑制细胞凋亡必须通过与Bax蛋白形成异聚体来实现。因此，bcl?鄄2与Bax之间存在一种平衡，细胞内两种蛋白含量的变化决定细胞是否会发生凋亡[6]。曹卫红等[5]用免疫组化方法检测放射性皮肤溃疡中Bax蛋白和bcl?鄄2表达，发现bcl?鄄2蛋白表达在皮肤组织受照后1～9d增加，照射后11～21d逐渐减弱，照射后28～55d又逐渐增强;而Bax蛋白在照射后1～5d表达呈阴性，7～11d时表达仍较弱，照射后14～21d表达逐渐增强，28～55d后又逐渐减弱，55d时呈阴性。

上述资料表明，大剂量射线照射可导致皮肤坏死细胞及凋亡细胞数量明显增加，溃疡内细胞数量明显减少，使溃疡内肉芽组织形成不良，上皮化过程延迟，从而影响溃疡愈合。

1.2 生长因子改变

多种生长因子在单纯伤口或其他类型皮肤创面内的高水平表达是创面愈合的重要始动和促进因素，而创伤愈合的关键是肉芽组织形成和上皮化过程，新生毛细血管化和成纤维细胞增殖则是肉芽组织形成的要素。b?鄄FGF和VEGF可同时作用于肉芽组织形成的两个环节。VEGF属于PDGF家族，是一种由培养的垂体细胞分离而得的新型生长因子，VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞上的专一受体FKR?鄄1或KDR，引起内皮细胞增殖等效应。受照射后皮肤局部的成纤维细胞、血管内皮细胞等合成、分泌VEGF的功能也会受到影响。谷庆阳等[7]应用免疫组化和原位杂交法进行急性放射性皮肤溃疡发生发展过程中VEGF的表达水平与单纯伤口愈合的对比研究，证实辐射损伤的皮肤组织细胞合成分泌VEGF的功能在溃疡形成前被电离辐射轻度激活，但在溃疡形成后在辐射和伤口的双重刺激下明显低于单纯伤口组(P<0.01)，特别是在照射后21d、25d，差异尤为显著。

bFGF主要由成纤维细胞、内皮细胞合成、分泌，它通过细胞表面的特异性受体刺激成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞的增殖迁移。曹卫红等[8，9]采用免疫组化、原位杂交等方法检测伤口及溃疡组织内b?鄄FGF, VEGF及其受体的表达，结果显示创伤组伤后5～10d，肉芽组织内b?鄄FGF, VEGF表达呈强阳性;照射后21～28d，放射性溃疡肉芽组织内b?鄄FGF，VEGF表达呈阳性，但较创伤后5～10d明显减弱。认为辐射诱导的b?鄄FGF，VEGF表达减弱与急性放射性皮肤溃疡愈合延迟有关。

此外，亦有实验证实辐射诱导的溃疡组织内PDGF、酸性成纤维细胞生长因子表达减弱[10]。曹卫红等[11]发现与创伤组肉芽组织比较，放射性溃疡形成后肉芽组织内PDGF?鄄A，PDGFR?鄄α及PDGF?鄄A mRNA的表达均明显减弱，提示大剂量射线照射可以在转录及翻译水平抑制成纤维细胞、内皮细胞等合成与分泌PDGF?鄄A，打乱创面愈合的生理性调节过程。王红光等[12]发现急性放射性皮肤溃疡形成早期(照射后11~28d)成纤维细胞、血管内皮细胞等合成分泌酸性成纤维细胞生长因子的能力减弱，肉芽组织形成延迟，从而可能影响整个放射性溃疡的愈合过程。

目前发现的生长因子表达异常升高的情况较少，曹卫红等[13]发现照射后TGFβ1在溃疡边缘上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞高表达，提示TGFβ1可能抑制了受照细胞的分化，使溃疡上皮化过程及肉芽组织形成过程迟缓;另外，还可能与放射性皮肤溃疡边缘瘢痕形成及组织纤维化有密切关系。

1.3 癌基因与抑癌基因

一些实验发现在放射性皮肤溃疡中存在癌基因、抑癌基因的变化，如有表皮生长因子受体样作用，并在多种恶性肿瘤中高表达的c?鄄erbB?鄄2基因在人体放射性皮肤溃疡及大鼠放射性皮肤溃疡模型中存在高表达，且随着溃疡时间的延长，其高表达阳性率增高[14]。原癌基因c?鄄Fos、抑癌基因Rb的高表达亦是放射性皮肤溃疡病变的常见事件[14]。

2 放射治疗因素与放射性皮肤损伤

在急性放射性损伤早期，局部出现红斑甚至脱毛时，若能停止放疗或减小放射剂量，局部皮肤可迅速修复;若已出现水泡反应时再停止放疗或减小放射剂量，局部皮肤仍可修复，但需时较长，特别是经过较长时间放疗后开始出现者，往往需要3～4个月才能痊愈;胸壁急性放射损伤后治疗不当或恢复不好以及长期慢性照射，可造成慢性损伤而形成皮肤坏死和溃疡，损伤常可波及肋骨、肋间肌、壁层胸膜，甚至肺叶。

3 治 疗

3.1 中药外用

放射性皮肤溃疡的治疗缺乏特效措施，病程长，疗效欠佳。局部用药是目前治疗放射性皮肤溃疡的主要方法，同时注意全身支持疗法，对病程长、体质差者应用营养支持，保证正氮平衡，必要时输入新鲜全血、血浆或白蛋白。在放射性损伤创面的处理中，应尽量减少应用刺激性物质，换药时可以选用不同药物。

张恒术等[15]局部治疗乳腺癌术后胸壁急性放射性损伤患者105例，以0.05%新洁尔灭液清洗创面后，将泡液放出，以紫草油纱覆盖后加厚敷料包扎，若泡壁脱落，则用促进创面生长的药物如生长因子贝复剂喷于其上后包扎，2～3d换药1次，后期间隔4～5d。经4～16周溃疡完全愈合。秦日昇[16]应用中西结合治疗Ⅲ和Ⅳ度急性皮肤放射损伤39例41处，与局部用激素及抗生素或加全身抗生素治疗对照，前者可明显缩短愈合时间，效果良好。

笔者[17]曾用黑绛丹治疗放射性皮肤溃疡33例，其中溃疡形成26例，溃疡面最大4cm×6cm，清洁疮面后用黑绛丹外涂，使疮面充分接触药物，冬天因黑绛丹凝固可加甘草油适量调匀后外涂患处，每日换药1次。治疗后疮面全部愈合，最长愈合时间60d，最短愈合时间7d，疗效满意。在动物实验中观察到黑绛丹对小鼠放射性皮肤损伤有良好稳定的治疗效果。药理学研究发现黑绛丹中含有多种氨基酸、多种微量元素及卵磷脂，对局部组织的营养代谢有促进作用。

田世禹等[18]观察紫草等中药油膏治疗急性放射性皮肤损伤的临床疗效，将71例Ⅲ、Ⅳ度急性放射性皮肤损伤患者随机分为2个对照组，治疗组清洁创面后，将置备好的紫草等中药油纱条覆盖创面2～3层，包扎，每2d换药1次(会阴部每日换药1次)。对照组清洁创面后，用庆大霉素加康复新换药，每日1次。紫草等中药油膏组和庆大霉素+康复新组创面愈合时间：Ⅲ度分别为(7.05±1.36)d和(16.75±2.08)d;Ⅳ度分别为(16.69±3.11)d和(32.92±4.39)d，两组差异有显著性(P<0.01)，表明紫草等中药治疗急性放射性损伤有明显效果。

3.2 外科手术

对一些溃疡面较大而深的病灶，只能采取外科清创、皮瓣移植等措施。张恒术等[15]认为慢性溃疡必须以皮瓣转移进行修复。王肃生等[19]报道采用手术方法治疗21例乳腺癌根治术后放疗引起的前胸壁慢性放射性溃疡病人，病灶切除后分别应用背阔肌皮瓣、胸大肌皮瓣和腹直肌皮瓣转移修复创面,治疗效果良好，19例创面Ⅰ期愈合，2例创面Ⅱ期愈合。

4 展 望

当前，放射性炎症或溃疡尚缺乏有效的现代治疗手段。根据放射性炎症的起病特点以及现代分子生物学研究所提供的线索，我们认为，中医药对放射性皮肤黏膜炎症或溃疡的治疗应以局部与整体治疗相结合为原则，整体治疗以扶正培本为法，以调整人体的阴阳平衡，加强炎症局部的营养和抵抗力;局部治疗应以祛腐生新、活血化瘀、益气养血为治疗大法，以进一步加强局部营养，减少致病因子的反复侵犯，促进创面的快速愈合。

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