曲美他嗪在心肌缺血再灌注损伤中的研究

心肌缺血会严重危害人类身心健康，降低生活质量，也将增加社会经济、个人经济和心理负担。目前有关冠心病二级预防用药等改善心肌再灌注治疗方面已有 大量研究，但有关心肌再灌注损伤的保护探讨尚不足，其研究对于长期改善冠心病患者的生存质量具有重要的理论意义和应用价值。笔者观察曲美他嗪通过改善冠心病、心绞痛患者胸痛发作的频率、持续时间、心电图变化等情况，探讨曲美他嗪在心肌缺血再灌注中的保护作用，并探讨其可能机制。现报告如下。1资料与方法1.1一般资料：入选患者为我院2008年～2010年间经冠状动脉造影证实为冠心病、心绞痛患者,同时行支架（EXCEL支架）植入式，去除心肌酶学或肌钙蛋白阳性者,共108例,随机分为对照组和治疗组。1.2主要药器与试剂：曲美他嗪由法国施维雅公司提供（批号×20090363）；联素试剂盒购自上海西塘公司。1.3 实验分组：选取108例患者随机分成对照组、治疗组。对照组：54例冠心病患者，其中男30例，女24例；年龄46～71岁，平均56.7岁；病程 5～72个月；稳定型心绞痛18例，不稳定型心绞痛36例。治疗组：54例冠心病患者，其中男32例，女22例；年龄49~68岁，平均59.2岁；病程 9～96个月；稳定型心绞痛19例，不稳定型心绞痛35例。两组患者年龄、性别、病程方面经统计学检验差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。1.4获取数据方法：对照组：常规治疗，予硝酸异山梨酯片5～10mg，3次/d，加肠溶阿斯匹林100 mg，1次/d，加美托洛尔6.25～12.5 mg，2次/d，加辛伐他汀20 mg，1次/d等；心绞痛发作时均舌下含服硝酸甘油片，0.5～1.0 mg/d;治疗组：在对照组常规治疗基础上加曲美他嗪20 mg(3次/d)，2周为1个疗程。1.5疗效评定：按照1993年中华人民共和国 卫生部药政局颁布的《心血管系统药物临床研究指导原则》进行评定。疗效判定标准为：①显效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少达80%以上，心绞痛分级改 善达2级；②有效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少达50%~80%，心绞痛分级发作改善1级；③无效：心绞痛发作次数或硝酸甘油用量＞50%，心绞痛 分级不变或恶化。1.6统计学处理：采用STATA 8.0软件进行统计分析。所有数据均采用均数±标准差（x±s）表示，检验水准α=0.05。多组间比较用多因素方差分析,方差分析后两组比较采用 Scheffe法;两组间比较用：成组设计比较用成组t检验，配对设计比较用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义2结果2.1 曲美他嗪对心绞痛症状的疗效比较：①治疗组54例在用药后显效10例，有效36例，无效8例，总有效率为85.2%。对照组共54例，显效8例，有效34 例，无效12例，总有效率为77.8%。经成组资料秩和检验，两组临床疗效差别有统计学意义（P<0.05）。②曲美他嗪对心绞痛发作频率（次 /d）的疗效治疗组经用药后，心绞痛每天发作次数较对照组减少,有统计学意义（P<0.05）。③曲美他嗪对硝酸甘油日消耗量（mg/d）的影响治 疗组较对照组硝酸甘油用量减少,有统计学意义（P<0.05）。④曲美他嗪对心绞痛发作持续时间的影响治疗组用药后每次心绞痛发作持续时间较前缩短,有统计学意义（P<0.05），详见表1。表1对照组和治疗组发作频率、持续时间及硝酸甘油消耗量的比较（x±s）分类组别例数用药前用药后用药前后减少心绞痛发作频率(次/d)治疗组543.68±1.29①1.23±0.87②2.45±1.63③对照组 543.41±1.592.09±1.11②1.32±1.76硝酸甘油消耗量（0.5g/次）治疗组543.55±1.70①1.13±0.59②2.42±1.70③对照组543.48±1.952.13±1.07②1.35±1.05 心绞痛发作持续时间(min/次)治疗组5413.59±5.85①2.36±1.92②11.23±5.72③对照组 5412.09±5.606.95±4.01②5.14±4.43注：与对照组比较，①P>0.05；与治疗前比较，②P<0.05；与对照 组比较，③P<0.052.2APN的变化：治疗组用药后APN的降低较对照组差异有统计学意义，详见表2。表2 两组用药前后APN的比较（x±s）组别用药前（mg/L）用药后（mg/L）差值对照组 14.23±2.30①19.73±3.94②5.53±1.37③治疗组10.18±2.39①20.16±3.478.18±0.91注：与治疗前比 较，①P<0.01；与对照组比较，②P>0.05；与对照组比较，③P<0.053讨论心肌缺血最终导致心 肌细胞死亡，过去认为缺血缺氧导致心肌细胞死亡的机制为坏死，而目前经过大量研究发现：在缺血缺氧和缺血再灌注损伤的过程中，心肌细胞的死亡主要涉及主动和被动细胞死亡机制，包括凋亡和坏死两种完全不同的方式［1］。重度缺血缺氧引起心肌细胞坏死，轻度、中度缺血缺氧则诱发心肌细胞凋亡。在缺血发生早期凋亡细胞数量大于坏死细胞；而缺血时间较长的心脏其中心区发生坏死，位于梗死边缘区的细胞则主要发生凋亡。诸多实验及研究表明［2］，曲美他嗪可以有效地拮抗缺血再灌注所引起的心肌细胞凋亡。目前研究表明［3］，冠心病（CHD）患者存在低APN血症，血浆APN水平降低可能是导致CHD患者斑块不稳定的因素之一，其机制可能是APN诱导抗炎分子白介素10(IL-10)的分泌增加，而IL-lO能够促进组织金属蛋白酶抑制剂一1(TIMP 一1)的表达增加，高水平的TIMP1可以提高动脉粥样硬化斑块的稳定性。Matsuda等通过研究证实［4］，被敲除APN基因的小鼠，其动脉损伤后内 膜增生的程度是野生型小鼠的2倍，而补充外源性APN后，新生内膜的形成则明显受到抑制，这为APN的抗动脉粥样硬化作用提供了直接证据。Otsuka等 研究表明［5］，血浆APN浓度水平与冠状动脉复杂病变程度独立相关。迄今为止有关APN与心肌缺血、心肌细胞凋亡关系的研究相对较少。本研究表 明发生心肌缺血再灌注后APN血浆水平明显下降，而TMZ通过有效提高血浆APN水平达到心肌在缺血再灌注中的保护作用。这就充分说明脂联素可以有效地拮 抗缺血再灌注所引起的心肌细胞凋亡，提高缺血再灌注状态下心肌的存活几率，从而改善心功能。同时临床研究说明冠状动脉支架植入术后［6-8］，脂联素在严 重冠状动脉狭窄患者中明显下降，而冠状动脉支架植入后明显上升，提示脂联素可作为心肌血供改善的指标。心绞痛行冠脉内支架植入式是临床上所常见的 心肌缺血再灌注现象，在本研究的临床部分中我们采用双盲对照法，发现加用TMZ治疗后能明显改善心绞痛的症状，减少心绞痛的发作次数，降低硝酸甘油的消耗量；TMZ能改善心电图的ST段及T波，同时能提高EF值，改善收缩功能；同时我们还观察到TMZ对血压无显著改变，对血流动力学无明显影响。该结果提示 在原治疗基础上加用TMZ，有利于心绞痛的缓解，同时TMZ能够降低心肌耗氧量，减慢心率，而对血压无明显影响。TMZ的抗缺血作用与血压无关，无反射性心率增快，血压下降或升高等心血管反应，有利于长期应用。综上所述，曲美他嗪可有效地上调脂联素表达水平，改善心绞痛、支架植入术的预后。长期冠心病二级预防联合应用曲美他嗪是治疗心绞痛的又一思路。4参考文献［1］邹德玲，曹乾，岳洪礼，等．曲美他嗪对心肌梗死后动态心电图心肌缺血总负荷影响的观察［J］．辽宁药物与临床，2002，5（4）：190.［2］冯国清.黄芪对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］．中药药理与临床,1997,13(3):27.［3］HA YA SHIH.Pathogensis andthe role of Ca2+ overload during myocardial ischem is/reperfusion［J］.Nagoya.J Med Sci.2000.63(3-4):91.［4］LOPA SCHUK G.ALB ERTAE.Regulation of carbohydrate metabolism.in ischem ia and reper fusion［J］,2000,139:S115.［5］Matsuda M，Shimomura I，Sata M，eta1．Role of adiponectin in preventing vascularstenosis-The missing link of adipo-vascular axis［J］．J Biol Chem.2002，277(40)：37487.［6］Kumada M，Kihara S，Sumitsuji S，et al.Association of hypoadi-ponectinemia with coronary arterydisease in men［J］．Arterio sclerThrom b Vasc Bid，2003，23(1)：85.［7］Nakamura Y，Shimada K，Fukuda D，etal.Implications of plas-ma concentrations of adiponectin in patients withcoronary artery disease［J］.Heart，2004，90(5)：528.［8］刘岩，邹大进，李慧，等．低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志［J］．中华内分泌代谢杂志，2005，21(1)：5.