高危胃肠间质瘤45例临床特征及预后因素分析

　　胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)被认为是起源于Cajal细胞(一种位于胃肠肌层平滑肌细胞之间的胃肠起搏细胞)，或来源于更原始的具有多潜能分化的中胚叶的间质干细胞。也有学者引人胃肠道起搏细胞肿瘤的称谓，即GIPACT(gastrointestinalpacemakercelltumor)。　　GIST治疗主要依赖于早期发现和争取手术切除，但由于其症状较为隐蔽，相当多的患者在就诊时肿瘤体积往往较大，甚至伴发瘤体破裂，进人高危人群行列。本研究回顾性分析了新疆肿瘤医院胃肠外科2002年1月至2010年11月收治的45例原发可切除高危(NIH危险度分级[3〕)GIST患者的临床病理资料，对其临床表现、病理特点、诊治方法及预后进行探讨，以提高诊治水平。　　资料与方法　　一、一般资料　　本组资料中男性18例，女性27例，中位年龄48(28-77)岁。肿瘤原发部位:胃19例(42.2%，小肠9例(20.0%，直肠7例(15.6%)，肠系膜4例(8.9%)，腹膜后6例(13.3%。临床表现为非特异性症状，腹痛16例，消化道出血8例，腹(盆)腔包块13例，乏力、纳差3例，发热1例，阴道流血1例，肛周疼痛1例，体检发现2例(均为胃GIST。　　二、治疗方法　　本组45例GIST均无远处转移，术前评估均为可切除。19例胃GIST中，6例行胃局部楔形切除术;;5例行胃大部切除术;;2例行全胃切除术;2例行近端胃大部、脾脏加胰尾切除术;;2例行全胃加脾脏切除术;1例行近端胃大部、部分肝脏左叶加胆囊切除术;;1例行全胃加胆囊切除术。9例小肠GIST中，7例行部分肠段切除术;;1例行部分小肠、子宫附件加阑尾切除术;;1例行部分小肠加右肾切除术。7例直肠GIST中，2例行经肛门肿瘤切除术;2例行经骼尾部肿瘤切除术;;2例行直肠低位前切除术;;1例行直肠腹会阴联合切除术。4例肠系膜GIST中，1例行肿瘤加部分小肠切除术;2例行肿瘤、部分小肠加部分横结肠切除术;;1例行胰十二指肠切除术。6例腹膜后GIST中，1例行肿瘤切除术，3例行肿瘤加部分小肠切除术;;1例行肿瘤、部分小肠加脾脏切除术，1例行肿瘤加右侧附件切除。45例患者术后均应用甲磺酸伊马替尼(格列卫，诺华公司)辅助治疗，起始剂量为400mg/d。　　三、术后随访　　术后随访内容包括患者生存时间、肿瘤复发情况、甲磺酸伊马替尼辅助治疗情况及不良反应等。生存时间定义为手术治疗日至末次随访或死亡之间所经历的时间。末次随访时间为2011年10月。　　四、统计学方法　　使用SPSS17.0统计软件对数据进行统计分析，术后生存率应用Kaplan-Meier法计算，单因素预后分析采用Log-rank检验，单因素分析有统计学意义的因素进人Cox比例风险模型中进行多因素预后分析。　　结果　　一、手术及术后　　病理结果肿瘤完整切除35例(77.8%)，肿瘤破裂10例(22.2%)，其中6例术前肿瘤已发生破裂，4例术中肿瘤发生破裂。全组R。切除(镜下切缘及1cm范围内无瘤细胞，且术区无瘤残余)33例(73.3%),R,切除(镜下切缘阴性但距切缘1cm内有瘤细胞，或术区可疑肿瘤残余，或术中肿瘤破裂)5例(11.1%),RZ切除(镜下切缘阳性，或术区高度可疑肿瘤残留，或术前肿瘤已发生破裂)7例(15.6%)。　　术后病理示:梭形细胞型22例(48.9%)，上皮样细胞型14例(31.1%)，梭形和上皮样细胞混合型9例(20.0%)。肿瘤直径5一30(平均10.9)cm，其中小于或等于10cm者26例，大于10cm者19例。核分裂像小于或等于5/50HPF者9例，大于5/50HPF者36例。免疫组织化学染色示，CD117阳性率为97.8%(44/45),CD34阳性率为86.7%(39/45),SMA阳性率为22.2%(10/45),5-100阳性率为35.6%(16/45),DOG-1阳性率为100%(13/13)。所有清扫的淋巴结均未发现肿瘤转移。参照2008年美国NIH提出的针对原发可切除GIST的危险度分级，所有45例患者均为高危险度分级。　　二、术后伊马替尼治疗不良反应　　术后甲磺酸伊马替尼辅助治疗的中位时间24(10-99)个月，截止末次随访日期，有48.9%的患者口服伊马替尼治疗的时间超过2年。所有患者均出现了程度不一的药物不良反应，其中水肿发生率为86.7%(39/45)，主要表现为眼睑周围水肿，也有3例患者出现下肢水肿、腹水、胸水等重度水肿。血液毒性主要表现为白细胞减少(60.0%,27/45)，其中25例为1}2度，2例为3度。其他并发症包括贫血8例(17.8%)，血小板减少7例(15.6%)，乏力20例(44.4%)，恶心呕吐6例(13.3%)，腹泻5例(11.1%),皮疹5例(11.1%)，肌痛及肌痉挛6例(13.3%)，结膜充血3例(6.7%)。　　三、术后复发及生存情况　　本组病例随访率100%，中位随访时间29(11-14)个月。17例(37.8%)于术后6一38个月出现复发转移，其中肝转移7例，腹膜转移7例，肝转移合并腹膜转移3例。复发转移后二次手术4例，均为腹膜转移，二次手术后1例半年内死亡，3例存活至今。全组共死亡6例(13.3%)，其中胃GIST2例，小肠GIST1例，腹膜后GIST2例，直肠GIST1例，均死于伊马替尼治疗失败后肿瘤复发转移。全组1,3和5年总生存率分别为100%,86.7%和74.4%;见图to四、预后危险因素分析单因素预后分析显示，本组患者术后生存率与肿瘤破裂与否及手术切除程度有关，与性别、年龄、主诉、肿瘤部位、肿瘤直径及核分裂像无关;见表to术前或术中出现肿瘤破裂者术后5年生存率为48.0%，明显低于无破裂者的81.8%(P<0.01);见图2。　　Ro和Rz切除患者术后5年生存率分别为100%,66.7%和21.4%(P<0.01);见图3。多因素预后分析证实，手术切除程度是本组患者的独立预后因素(P=0.016,HR=8.698,95%Cl:1.487-50.888，而肿瘤破裂与否并不是独立预后因素(P=0.624,HR=0.649，95%Cl;0.115一3.667)。　　讨论　　近年研究显示，DOG-1被认为是诊断GIST更具前景的生物标记，DOG-1蛋白是由DOG-1基因编码的一种蛋白质，它可以选择性地表达在GIST中4。　　DOG-1在诊断胃GIST及PDGFR。基因突变的GIST上比c-kit更具敏感性一气本组中有13例行DOG-1检测，阳性率为100%oKindblom等iz」认为GIST为起源于Cajal细胞的肿瘤，而发生于胃肠道以外的腹腔内其他部位GIST，提示其可能与Cajal细胞共同起源于具有定向分化潜能的原始间质干细胞，后者存在于胃肠道管壁各层组织及其系膜层内，可能与GIST发生于胃肠道以外的腹腔其他部位尤其是网膜和肠系膜有关困。胃肠道外GIST相对不易被发现，发现时往往肿瘤体积较大。本组中胃肠道外GIST有10例，占22.2%oGIST的临床表现由于肿瘤的部位及大小等因素的不同而各异。部分患者可完全没有症状。本组中2例无症状者，均为胃GIST。有研究显示，无症状者占整个胃GIST的比例为48%(29/60)。本组中最主要的症状是腹部疼痛，占35.6%，主要表现为上腹部及脐周疼痛不适。6例死亡患者均以腹部疼痛为主诉人院，提示这类患者可能具有较高有丝分裂速度及转移和疾病进展的概率。尽管统计学上的关联性较弱，但表现为腹痛的患者与其他临床表现的患者相比显示了其具有更多的不利预后因素，这类GIST患者更应引起我们的重视。　　手术切除依然是治疗原发性GIST的主要治疗方式，手术应尽量争取R。切除c8.。本组多因素Cox回归分析显示，手术的切除程度是影响高危GIST预后的重要因素，手术切除程度的危险度分级风险比高达8.698，即分级每增高一级，死亡风险是原来的8.698倍。因此，对于原发可切除高危GIST患者，我们强调手术力求做到R。切除。Clary等[9J报道，完整切除者5年生存率为46%，不完整切除者为16%0An等〔io'报道，高危患者完整切除者5年生存率为77.1%。手术策略可多种多样，总的原则是保持包膜的完整性、避免切缘残留。对于肿瘤破裂者，术中大量冲洗液腹腔灌注冲洗是降低手术后复发转移率的有效措施之一。　　GIST术后复发率高，约85%的患者术后会复发。截止末次随访时间，本组复发转移率为37.8%(17/45)，转移部位包括肝脏及腹盆腔腹膜。我们认为，对于复发转移的GIST患者，伊马替尼治疗有效者，若有二次手术切除机会，在伊马替尼治疗效果达到最大时，应积极争取手术，可延长伊马替尼的耐药时间，改善预后。本组复发转移后二次手术4例，均为腹盆腔腹膜复发转移。手术中腹腔内除见较大的复发转移灶外，还可见点状坏死灶，术后继续使用伊马替尼治疗。二次术后1例于半年内死亡，3例至今存活。截止末次随访日期，这3位患者的二次术后生存时间分别为15,52和84月。与胃肠道其他恶性肿瘤相比，GIST有其不同的生物学特点，即使发生肝脏、腹膜转移，通过减瘤术及伊马替尼治疗，部分患者仍然可以长期生存。因此，对于复发转移的G工ST患者，手术联合伊马替尼的综合治疗方法显得尤为重要。　　伊马替尼在治疗GIST上所取得的显著疗效，已被广泛认可，并且被认为是肿瘤分子靶向治疗的典范’‘。对于高危GIST患者术后应及早开始伊马替尼辅助治疗，我们建议长期服用。然而，仍有部分患者因各种原因未能及时进行伊马替尼治疗。本组有8例患者伊马替尼治疗开始的时间距离手术均超过1年，最长的达43个月。本组所有的患者在服药期间均出现不同程度的不良反应，大部分患者均可耐受，仅有2例患者因3度骨髓抑制，2例因全身广泛的剥脱性皮炎而暂时停药，经对症治疗后继续药物治疗，未见4度骨髓抑制或肿瘤出血等严重不良反应。虽然伊马替尼的药物不良反应率高，但大部分患者均可耐受400mg/d的剂量。　　手术切除是治疗GIST的有效方法，对于原发可切除高危GIST患者的正确评估，合理治疗方式的选择是提高治疗效果的基础;完整的R。肿瘤切除、术后靶向治疗及复发转移后再次手术切除是改善原发可切除高危GIST患者预后的重要治疗措施。　　参考文献　　Dow N,Giblen G,Sobin LH. Gastrointestinal stromal tumors:differential diagnosis[J].Seminars in Diagnostic Pathology,2006.111-119.　　Kindblom LG,Remotti HE,Aldenborg F. Gastrointestinal pacemaker cell tumor(GIPACT):gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal[J].Amercian Journal of Pathology,1998.1259-1269.　　Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor[J].Human Pathology,2008,(10):1411-1419.doi:10.1016/j.humpath.2008.06.025.　　姜兴莲,杨红,李科. DOG-1在胃肠道间质瘤中的表达及其临床意义[J].中华病理学杂志,2011,(5):318.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2011.05.007.　　Lee CH,Liang CW,Espinosa I. The utility of discovered on gastrointestinal stromal tumor 1(DOGI)antibody in surgical pathology-the GIST of it[J].Advances in Anatomic Pathology,2010.222-232.　　Miettinen M,Monnhan JM,Sarlomo-Rikala M. Gastrointes tinal stromal tumors/smooth muscle tumors(GISTs)primary in the omentu and mesentery:clinicopathologic and immunohistochemical study of 26 cases[J].American Journal of Surgical Pathology,1999.1109-1118.　　Mochizuki Y,Kodera Y,Ito S. Treatment and risk factors for recurrence after curative resection of gastrointestinal stromal tumors of the stomach[J].World Journal of Surgery,2004.870-875.　　中国CSCO胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)[J].中华胃肠外科杂志,2012,(15):301-307.doi:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2012.03.033.　　Clary BM,DeMatteo RP,Lewis JJ. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum:a clinical comparison[J].Annals of Surgical Oncology,2001.290-299.