胃肠间质瘤术后247例预后分析

　　1983年，Mazur和Clark首次提出胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)这一概念，并将其归为胃肠道软组织肿瘤的一种特殊亚型。　　GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤。近80%患者存在kit基因突变，近10%出现血小板源性生长因子受体(PDGFRA)突变，此为GIST特有的分子学发病机制[3j。对于原发局限性GIST，首选外科手术治疗;对于已有转移或术后中、高复发风险患者推荐服用伊马替尼[[4}。本研究对247例GIST术后患者进行回顾性分析，并根据长期随访结果探讨预后及其影响因素。　　资料与方法　　一、研究方法　　1.研究对象纳人标准:(1)病理复核免疫组织化学(免疫组化)CD117(+)或DOG-1(+);(2)经手术治疗;(3)年龄18岁以上;(4)病理及随访资料完整。排除标准:(1)同时患有其他恶性肿瘤;(2)复发性或转移性GIST;(3)发生心力衰竭或心脑血管意外或患其他严重无法控制的疾病;(4)妊娠或哺乳期患者;(5)围手术期死亡者。　　2.资料收集:严格按照上述纳人及排除标准，青岛大学医学院附属医院2003年1月至2012年11月共247例患者人选本研究将其临床资料整理编码，建立GIST数据库，并对肿瘤核分裂像复核，根据2008版美国国立卫生署(VIH)危险度分级标准LS，对术后患者进行风险分级3.随访:采用电话、门诊复查、上门检查、查询伊马替尼(诺华公司)全球患者援助项目(GIPAP)网站的方式进行随访。随访时间自手术之日起至2012年12月15日止。　　二、临床病理资料　　本组男性120例，女性127例，年龄1882中位58)岁。首发症状:腹痛、腹胀、腹部不适者125例，消化道出血56例，腹部肿块38例，查体发现28例。肿瘤部位:胃145例，小肠53例，结直肠14例，其他(肿瘤位于肠系膜、腹膜后等)35例二肿瘤直径0.5-30.0平均7.2)cm二手术治疗:其中R。切除(肿瘤完全手术切除)227例，包括腹腔镜手术10例(均为胃体底大弯侧直径小于5cm的GIST，术中联合胃镜进行定位，应用Endo-GIA距离肿瘤下缘2}3em切除);R，切除(可疑微小残留肿瘤浸润)20例。本组共45例口服伊马替尼，其中42例患者术后服用(2例术前加术后),3例于GIST复发或转移后服用。根据2008版NIH标准进行风险分级，极低风险10例(4.0%)，低风险76例(30.8%)，中度风险51例(20.6%)，高风险110例(44.5%)。　　三、统计学方法　　生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析使用Log-rank检验，再将单因素分析有统计学意义的指标进行Cox回归分析。以SPSS16.0统计软件对数据进行处理。　　结果　　一、随访结果　　截至随访终止日期，随访时间1113(中位26)个月，7例失访，随访率97.2%026例出现复发或(和)转移，其中7例为中度风险，19例为高风险。18例死亡，3例为中度风险，15例为高风险。　　二、单因素分析　　本组GIST患者术后1,3,5年生存率分别为94%,91%和83%。单因素分析结果显示术后患者预后与年龄、肿瘤部位、大小、核分裂像及是否破裂有关，见表l}161例中、高风险患者，术后服用伊马替尼者(45例)5年总体生存率为85.7%，明高于未服用者(116例)的81.0%(P<0.05)。见图1。　　三、多因素分析　　将单因素分析有统计学意义的因素行Cox回归分析，结果显示，肿瘤大小(P=0.030,RR=2.248,95%CI;1.081一4.677)、核分裂像(P=0.041,RR=2.220,95%Cl;1.032}4.776)和肿瘤是否破裂(P=0.004,RR=5.183,95%Cl;1.677}16.017)是GIST术后患者预后的独立影响因素。　　讨论　　外科手术结合以伊马替尼为代表的分子靶向药物的应用，已成为GIST的主要治疗模式。风险分级标准的不断完善使得伊马替尼辅助治疗的选择标准更加合理。了解GIST预后影响因素，对临床诊疗具有重要意义。　　本研究显示，肿瘤大小、核分裂像和肿瘤是否破裂是本组GIST术后患者预后的独立影响因素二多项回顾性研究证实，肿瘤大小和核分裂像与GIST预后明显相关，故2002版NIH危险度分级将上述两项作为预后的基本评估指标。而仅依靠这两项指标预测患者的预后是不充分的，所以，2008版NIH危险度分级将肿瘤部位和肿瘤破裂与否也作为了基本评估指标。本研究证实，肿瘤破裂与否是GIST术后患者预后的独立影响因素，而肿瘤部位也与预后有一定的关系。复发危险度分级的准确性直接关系到术后辅助治疗的选择，因此外科手术医师对肿瘤破裂与否的描述及病理科医师对核分裂像的准确计数非常重要。　　伊马替尼作为特异性酪氨酸激酶活性抑制剂，可阻断kit激酶介导的信号传导通路，从而有效治疗GIST。美国外科协会(ACOSOG)Z9001研究结果表明对肿瘤完全切除，肿瘤大于或等于3cm的GIST患者术后口服伊马替尼400mg/d，可提高其总生存率及无复发生存率川。本研究也得出相似结论，对于术后中、高风险患者，服用伊马替尼组5年总体生存率高于未服用伊马替尼组。SSGXVIII/AIO研究结果显示，与伊马替尼辅助治疗12个月相比，辅助治疗36个月可改善GIST高复发风险患者的无疾病复发生存率(RFS)和总生存率「s1。目前国内伊马替尼辅助治疗的共识为:剂量400mg/d;对于中危患者应至少给予辅助治疗1年，高危患者辅助治疗时间为3年[9]0本组患者5年生存率83%，明显高于DeMatte等的报道5年生存率54%。分析原因为:(1)本组病例均为2002年后手术者，而上述报道为2002年前，分子靶向药物伊马替尼的出现，使患者受益显著;(2)对GIST认识以及诊疗水平的提高;(3)本组中位随访期较上述报道少2年，还需进一步随访。　　本中心对10例胃体底大弯侧直径小于5cmGIST进行腹腔镜手术治疗，术中使用“取物袋”，有效避免肿瘤破裂播散，术后患者预后良好，我们将通过继续随访评估腹腔镜胃GIST手术的远期疗效。对2例进展期GIST行术前伊马替尼治疗，肿瘤缩小后行手术治疗，此方案提高手术安全性及治疗效果。伊马替尼治疗进展期GIST疗效肯定。术前治疗时间尚未获得一致共识，一般认为，给予伊马替尼术前治疗6个月左右，初始剂量400mg/d，综合评估病情，可能完整切除者，应及早手术;不能手术者，可按复发转移患者采用二线治疗。　　参考文献　　Masur MT,Clark HB. Gastric stromal tumors Reappraisal of histogenesis[J].American Journal of Clinical Pathology,1983.507-519.　　Rubin BP,Heinrich MC,Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour[J].The Lancet,2007,(9574):1731-1741.doi:10.1016/S0140-6736(07)60780-6.　　Corless CL,Barnett CM,Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours:origin and molecular oncology[J].Nature Reviews Cancer,2011.865-878.　　徐文通,吴欣. 胃肠道间质瘤的诊断和治疗进展[J].中华消化外科杂志,2012,(3):302-304.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2012.03.032.　　Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor[J].Human Pathology,2008,(10):1411-1419.doi:10.1016/j.humpath.2008.06.025.　　Fletcher CD,Berman JJ,Coreless C. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:a consensus approach[J].Human Pathology,2002.459-465.　　Dematteo RP,Ballman KV,Antoneseu CR. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized,primary gastrointestinal stromal tumour:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].The Lancet,2009.1097-1104.　　Joensuu H,Eriksson M,Hall KS. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor:a randomized trial[J].Journal of the American Medical Association,2012.1265-1272.　　中国CSCO胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)[J].中华胃肠外科杂志,2012,(15):301-307.doi:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2012.03.033.