围手术期伊马替尼治疗在可切除原发中高危胃肠间质瘤患者中的应用

　　根治性(Ro)手术切除是胃肠间质瘤(gastro-intestinalstromaltumor,GIST)最有效的治疗手段，但高危GIST的R。切除率并不高，术后5年复发率高达50%。甲磺酸伊马替尼(imatinibnesylate)是小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断酪氨酸激酶抑制GIST细胞增长并促进凋亡。临床研究显示，伊马替尼对于中高危GIST的客观有效率高达50%以上。本研究旨在探讨可切除的中高危GIST患者围手术期应用伊马替尼的疗效。　　资料与方法　　一、一般资料　　回顾性分析2001年12月至2012年2月在北京大学肿瘤医院诊断为可切除的中高危GIST、进行手术切除及伊马替尼围手术期治疗的48例患者的临床资料。病例入选标准包括:(1)组织学证实〔-kit(CD117)阳性的GIST;(2)原发中高危GIST，肿瘤最大径大于5cm;(3)治疗前经影像学检查，临床评估可切除。根据伊马替尼围手术期治疗方式将患者分为新辅助治疗组(术前加术后)巧例和辅助治疗组(术后)33例。两组患者在发病年龄和性别分布上的差异无统计学意义，但新辅助治疗组的肿瘤最大径和平均径均明显大于辅助治疗组。见表1。　　二、手术　　及伊马替尼围手术期治疗新辅助治疗组患者术前接受伊马替尼治疗的起始剂量为400mg/d，治疗期间采用RECIST1.1标准进行影像学检查评效(腹部CT,MRI或PET-CT)。　　对于评效为部分缓解(partialresponse,PR)的患者继续伊马替尼治疗，评效为疾病稳定(stabledisease,SD)或疾病进展(progressivedisease,PD)的患者则尽快行手术治疗。原则上建议患者术前用药时间不少于6个月。辅助治疗组患者则直接进行手术切除。两组患者手术均以根治性切除为目的，对于肿瘤侵犯其他脏器者予以联合脏器切除。两组患者手术后均进行了伊马替尼辅助治疗，起始剂量为400mg/d;定期复查，对于出现复发、转移或病情进展患者多学科讨论后调整伊马替尼用量或换用其他酪氨酸激酶抑制剂。　　三、统计学方法　　采用SPSS18.o统计软件进行统计学处理，计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用X-检验，生存率采用Kaplan-Meier法计算，生存率的比较采用Log-rank检验。　　结果　　一、近期疗效评估　　新辅助治疗组患者共巧例，接受新辅助治疗时间为1一15(平均7.7)个月。9例患者为PR,5例为SD,1例为PD，疾病控制率(PR加SD)为93.3%(14/15)。两组患者均接受了术后伊马替尼辅助治疗，治疗时间分别为6一31(平均17.2)和2一76(平均21.6)个月，差异无统计学意义(P=0.296)。两组患者R。切除率分别为86.7%(13/15)和84.8%(28/33)，联合脏器切除率分别为40.0%(6/15)和27.3%(9/33),差异均无统计学意义(P=1.000,P=0.383)。　　二、术后并发症发生情况　　新辅助治疗组出现术后消化道屡2例;辅助治疗组术后消化道屡1例，肠梗阻2例;两组术后并发症发生率分别为13.3%(2/15)和9.1%(3/33),差异无统计学意义(P=0.642)。　　三、术后随访　　新辅助治疗组与辅助治疗组患者术后中位随访时间分别为27.4和33.7月。新辅助治疗组术后复发4例，死亡2例，中位复发时间为72.6个月;辅助治疗组复发13例，死亡5例，中位复发时间为46.0个月。两组患者术后3年无病生存率分别为55%和41%,5年总体生存率分别为83%和75%,差异均无统计学意义(P=0.935,P=0.766);见图1和图2。　　讨论　　GIST的治疗模式随着对其分子生物学研究的深人，取得了突破性进展。对于中高危GIST患者，目前的治疗原则是根治性手术加伊马替尼辅助治疗，该模式显示出了良好的局部控制率及生存获益。在伊马替尼临床应用的10余年的进程中，新辅助治疗已经逐渐成为研究的又一个热点。新辅助治疗的概念源于实体肿瘤局部治疗(手术和放疗等)前给予的全身治疗，涵盖着起始无法或难于切除的肿瘤治疗降期后获得切除机会及起始可切除肿瘤进行的术前治疗等情况，因此为避免概念上的混淆与争议，NCCN关于GIST的治疗指南现已统称其为术前治疗。关于术前治疗的临床试验，目前主要集中在起始难以切除及复发、转移的GIST患者，而针对起始可切除的原发中高危患者的术前治疗尚未见研究报道。　　本项回顾性研究的入选患者均符合以下两个条件:一是临床诊断为原发中高危GIST，二是治疗前检查评估病灶是可切除的。研究的主要目的是了解伊马替尼术前治疗对于这部分患者可能的益处，包括R。切除率、术后并发症发生率、无病生存率及总体生存率等的影响。虽然上述各研究参数的统计结果在两组间的差异均无统计学意义，但3年无病生存率及5年总体生存率方面两组患者分别为55%比41%(P=0.935)和83%比75%(P=0.766)，新辅助治疗组体现出一定的获益趋势。另值得一提的是，新辅助治疗组患者治疗前肿瘤的最大径及平均径均较辅助治疗组大，结果是取得了与辅助治疗组相同的R。切除率、局部控制率及术后生存率，也意味着伊马替尼术前治疗可能带来的益处。　　目前，在GIST的术前治疗方面已开展了一些研究，如在BFR14研究的亚组分析中，GIST患者经过平均7.3个月的术前伊马替尼治疗(400mg/d后，PR率达60%,SD率为28%;手术切除率仅为36%X9/25),R。切除率为20%(5/25)，可手术切除的患者术后生存较非手术组明显获益4」。该项研究肯定了术前治疗加手术切除的治疗模式。Shrikhande等[s1和Tielen等“的另外两项回顾性研究也显示了相似的结果，两项研究人组患者均为非转移性局部进展期GIST，术前治疗疾病控制率(CR,PR加SD)分别为79.3%和72.4%,R。切除率分别为94.7%和84.0%oRTOG0132试验是首个关于GIST术前治疗的前瞻性研究，该11期试验人组患者为中高危及复发GIST，使用伊马替尼(600mg/d)进行8一12周术前治疗后进行手术切除，之后再进行2年辅助治疗。　　结果显示，术前治疗后取得7%的PR及83%的SDR。切除率可达77%,2年无病生存率为83%,5年总体生存率为77%}}-g}。该研究还同时显示出伊马替尼术前治疗良好的耐受性及安全性。其长期随访结果显示，对于中高危GIST患者，63.6%(7/11)在2年后才出现复发，而其中6/7的患者是在停用伊马替尼后才出现复发。因此，该项研究对于延长术后辅助治疗时间也具有一定的启示意义。　　NCT00112632(Apollon)是另一项值得期待的前瞻性且期临床试验，其人组标准为潜在可切除的中高危GIST患者，目前该试验已结束人组，等待试验结果发布。但鉴于GIST发病率低等特点，现仍缺乏大样本伊马替尼术前治疗的RCT研究，因此在NCCN肉瘤治疗指南、ESMOGIST治疗指南及中国GIST诊断治疗专家共识中，对于可切除的GIST，手术切除仍是首选治疗方案。　　伊马替尼术前治疗的适应证是针对起始无法达到R。切除的GIST，或为使肿瘤缩小达到保存器官功能的目的。但根据新辅治疗的理论依据，既便对于可切除的中高危GIST患者，术前应用伊马替尼也是具有优势的，如消除潜在微转移，肿瘤降期后手术难度减低等二如果患者的疾病程度需要术后应用伊马替尼，术前尽早应用是值得考虑的。本研究中新辅助治疗组患者的中位复发时间优于辅助治疗组，也提示术前用药的优势。加之影像学的迅速发展，从而为GIST的临床评效提供了保障，现针对GIST评效的Choi标准’2将CT值的变化引人评效指标，敏感性得到一定提高。我院放射科使用MRI进行肿瘤表观扩散系数(ADC)的测算以期对于GIST患者应用伊马替尼进行早期评效，发现用药1周后治疗反应优组与反应差组的ADC值差别最大，这为伊马替尼治疗的早期评效、筛除伊马替尼原发耐药的患者提供了更为有效的手段;在临床实践中发现有的GIST患者在应用伊马替尼后24h就能够从MRI检查中判定出疗效’3J。对于可切除的GIST术前应用伊马替尼，最大的顾虑就是药物无效延误手术时机，当前的影像学检查手段已经能在较短的时间内判断疗效，满足开展这方面工作的需要。我们于2011年始开展了此方面的一项前瞻性且期研究(ClinicalTrials.gov网站的注册ID为NCT01267695),主要针对可切除中高危GIST患者围手术期应用伊马替尼的疗效，计划人组30例患者，现尚在进行中。　　伊马替尼的良好疗效使其在GIST治疗中的适应证不断扩展，术前治疗已经成为目前此方面的一项研究热点，GIST治疗模式有望继续获得改写。我们期望国际上高质量的临床试验能够尽快给予答案，为患者提供更多治疗机会。我们还应该充分协作，利用我国人口基数大的特点，在少见病种取得优势，积极开展此方面的研究工作，争取进一步的突破。　　参考文献　　DeMatteo RP,Lewis JJ,Leung D. 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