舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的疗效及安全性分析

　　外科手术切除肿瘤是胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)获得根治性治疗的最佳手段，但术后复发率高达80%一。研究表明，伊马替尼对复发转移GIST具有良好的疗效，400mg/d口服已成为标准的一线治疗，但在治疗过程中有60.0%-76.6%的患者会出现伊马替尼耐药“二舒尼替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂，是目前唯一被批准作为二线治疗用于伊马替尼耐药GIST患者的药物，但其临床资料均基于西方人群的研究，而针对亚裔人群疗效及安全性的研究报道较为少见:福建医科大学附属协和医院胃肠外科2008年5月至2012年4月采用舒尼替尼对48例术后伊马替尼耐药的GIST患者进行治疗，本研究对这组病例的临床疗效及不良反应进行总结分析，报道如下。　　资料与方法　　一、资料收集　　病例纳人标准:(1)接受伊马替尼治疗的进展期GIST患者;(2)病灶可经螺旋CT检出并可进行评价;(3)未接受过化疗，或化疗结束已有4周以上;(4)东部临床肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分「s小于或等于2分;(5)临床病理资料完整，并取得原发肿瘤组织进行kit和PDGFRA基因突变检测者;(6)预计生存期超过3个月，愿意接受舒尼替尼治疗者。病例排除标准:(1)治疗前伴心、肝、’肾功能严重障碍者，或有严重和(或)未能控制的疾病者;(2)有其他恶性肿瘤病史者。　　本组48例患者男29例，女19例，中位年龄58(2676)岁。舒尼替尼治疗前ECOG评分:0分6例.1分22例.2分20例。原发瘤位于胃25例，小肠17例，其他部位6例。肿瘤复发部位:仅限于肝脏11例，腹腔33例，肺癌2例，腹膜后2例。　　二、治疗　　1.既往伊马替尼治疗情况:48例GIST患者既往以伊马替尼400mg/d治疗，中位治疗时间为34(3一65)个月，中位无进展生存期(PFS)为28(341)个月在出现伊马替尼耐药后，有23例患者逐步加量至600m别d和800mg/d(伊马替尼大于400mg/d组)，但再次进展后改用舒尼替尼治疗;另25例患者在出现伊马替尼耐药后直接采用舒尼替尼治疗(伊马替尼400mg/d组)。　　2.舒尼替尼治疗情况:有18例采用舒尼替尼50mg/d口服4周，停药2周(50mg/d4/2组);30例采用舒尼替尼37.5mg/d，连续口服(37.5mg/dCDD组)。48例患者舒尼替尼中位治疗时间为56(12179)周。　　三、随访及疗效判定　　服用舒尼替尼后每6周门诊随访1次，定期检查血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图和心脏彩超，并在第1次及以后的每12周复查腹部CT。　　采用Choi标准L6〕在第24周时进行疗效评估，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。主要观察终点为无进展生存期(PFS)、总体生存期(OS)、客观有效率(CR加PR)和疾病控制率(CR,PR加SD)oPFS定义为从接受第一剂量舒尼替尼至PD的时间，OS定义为从接受第一剂量舒尼替尼至死亡的时间。根据NCI的分级标准「7对出现的不良反应进行详细记录。　　四、基因突变检测　　将甲醛固定石蜡包埋的肿瘤组织病理标本切成6}8},m白片送至金域医学检验公司，提取组织DNA，根据kit及PDGFRA基因引物行PCR扩增，PCR产物纯化并双向测序，结果与NCBI基因库kit和PDGFRA基因序列进行比对，最终获得本组患者基因突变结果:外显子11突变者21例，外显子9突变10例，外显子17突变者1例，野生型4例，另有12例未获检测。　　五、统计学方法　　采用SPSS16.0统计软件包进行分析，PFS及OS分析采用Kaplan-Meie:法并行Log-rank检验，组间计数资料的比较采用Xz检验，近期疗效及不良反应比较采用等级秩和检验。　　结果　　一、近期疗效　　舒尼替尼治疗后24周进行疗效评估，获CR1例(2.08%)，PR12例(25.0%)，SD21例(43.8%)，PD14例(29.2%);客观有效率27.1%，疾病控制率为70.8%。既往不同伊马替尼剂量组间和不同基因表型患者近期疗效的比较见表to二、生存情况本组48例患者均完成随访，中位随访时间89(12186)周。随访过程中，35例患者出现不同程度疾病进展，其中6例在出现舒尼替尼耐药后行再次手术治疗，3例患者肿瘤获得完整(R})切除。因疾病进展死亡24例(50.0%。本组患者1年和2年生存率分别为72.1%和43.1%，中位PFS为48周(95%GL37.7}58.3周)，中位OS为92周(95%Cl;79.8}104.1周)。见图1和图2。既往不同伊马替尼剂量和不同基因表型患者远期生存情况的比较见表1。　　三、不良反应　　本组患者在接受舒尼替尼治疗期间的主要不良反应有手足综合征(25例，52.1%)、恶心(24例，50.0%)、疲乏(23例，47.9%)和中性粒细胞减少(21例，43.7%)等。按舒尼替尼给药方案分组分析，50m好d4/2组腹泻及手足综合征的发生情况较37.5mg/dCDD组更为严重。见表2。　　讨论　　伊马替尼耐药已成为目前GIST靶向治疗的新难题。据Heinrich等垮}C道，10%}15%的患者为原发性耐药，即使伊马替尼治疗有效的患者，在治疗2530个月后也会出现继发耐药而致肿瘤进展。在US50033和EORTC62005试验研究中发现，400mg/d伊马替尼治疗失败后，增加剂量至800mg/d，有近30%患者可从中获益;但800mg/d伊马替尼治疗的不良反应显著增加「z,s。临床实践中发现，中国人对伊马替尼800mg/d的耐受性极差。舒尼替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在NCT00075218III期临床试验中，207例伊马替尼耐药或不能耐受的进展期GIST患者接受舒尼替尼50mg/d服药4周，停药2周方案治疗，PR为6.8%,与105例安慰剂组相比，中位PFS显著延长(24.1比6.0周，P<0.01)。　　但舒尼替尼相关临床资料均基于西方人群的研究，对于中国人的研究目前仅见台湾学者Chen等‘0的小样本回顾性报道。本研究显示，在伊马替尼治疗耐药后接受舒尼替尼治疗的48例患者中，有2.1%(1/48)获得了CR，与US50033试验(3%)和EORTC62005试验(4.76%)相近2,8。本组客观有效率为27.1%，疾病控制率为70.8%，与文献X10〕报道相似;;1年生存率为72.1%,2年生存率为43.1%,远期疗效理想。在伊马替尼标准剂量400mg/d治疗失败后，选择伊马替尼加量，还是直接换用舒尼替尼治疗，这是临床医生关注的焦点。Reichardt等。曾研究分析了舒尼替尼治疗1091例的全球多中心晚期GIST患者的生存情况，发现与伊马替尼大于400mg/d的患者相比，伊马替尼不超过400mg/d即换用舒尼替尼的患者中位生存期达到了93周，较前者延长了20周以上。本研究发现，针对中国人群，伊马替尼400mg耐药后直接换用舒尼替尼治疗，其中位PFS及OS均明显优于伊马替尼加量再次耐药后换用后舒尼替尼的患者(P<0.05。这可能与多数中国人的体表面积较西方人小，同是伊马替尼400mg/d的剂量相对中国人的单位体表面积已为较大剂量，伊马替尼400mg/d耐药类似于西方人种高剂量耐药状态，故中国人宜更早期更换二线药物舒尼替尼治疗。　　既往的研究表明，舒尼替尼的优势基因表型为外显子9突变型Heinrich等’2在研究GIST患者酪氨酸激酶基因突变与舒尼替尼的疗效关系的临床研究时发现，外显子9突变型及野生型疾病控制率较外显子11突变型高;外显子9突变型和野生型在PFS及OS方面均好于外显子11突变型。学者曾有一种解释是，可能舒尼替尼不同于伊马替尼，对外显子9突变型及野生型的肿瘤在分子生物学上更有潜在的杀伤力。本研究显示，与外显子11突变型相比，外显子9突变型同样在OS方面表现出了明显的生存优势(P<0.05)。因本组资料中外显子17及野生型的病例数少，故未对其生存进行进一步分析Demetri等‘3报道舒尼替尼的常见不良反应为疲乏、腹泻、恶心、食欲减退、味觉障碍。本研究发现，中国人在接受舒尼替尼治疗耐受性良好，最常见的不良反应为手足综合征(52.08%)，高于西方的报道(19%,37/241尸3。Lee等l川在研究舒尼替尼治疗亚裔人群转移性肾细胞癌疗效与安全性时，曾得到类似的发现，这可能与不同种族人群在药物的代谢上差异有关。其他的主要不良反应有恶心、疲乏、中性粒细胞减少、腹泻、高血压、口腔溃疡和皮肤褪色等，其中大多数是1}2度。但分组分析发现，37.5mg/dCDD组腹泻和手足综合征的发生情况要轻于50mg/d(4/2)组(均P<0.05)。尤其后者出现了3}4度手足综合征病例，表现为手掌、足底的皮肤破溃，影响患者的日常生活，需给予足够的重视，减轻创面摩擦，予尿素霜局部涂抹等对症处理，可减轻痛苦。其余的不良反应两组间差异无统计学意义(P>0.05)oGeorge等,s和Bernard等l6研究认为，37.5mg每天持续给药可获得稳定的的舒尼替尼血药浓度，从而取得与50mg同样取得了良好疗效。鉴于以上研究，我们认为，中国人应用舒尼替尼37.5mg/d连续口服，为更佳的用药选择。　　综上，舒尼替尼治疗中国人伊马替尼耐药GIST，疾病控制率达70%以上，中位PFS为48周，中位OS为92周，疗效理想;尤其对外显子9突变者治疗的生存预期要明显优于外显子11突变者;在伊马替尼400mg/d耐药后直接换用舒尼替尼治疗有更好的疗效;中国人选择37.5mg/d连续口服，安全性更好。　　参考文献　　Platt BE,Hollema H,Molenaar WM. 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