延长伊马替尼辅助治疗时间对中高度复发风险胃肠间质瘤的疗效观察

　　胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是最常见的消化道来源的间叶源性肿瘤。　　甲磺酸伊马替尼辅助治疗可明显延长高度复发风险GIST患者术后无复发生存时间(recurrence-freesurvival,RFS)NCCN指南推荐伊马替Y辅助治疗时间为3年51。既往两项111期临床研究结果均显示，终止伊马替尼辅助治疗后，GIST复发率再次呈现升高的趋势，提示3年的辅助治疗时间可能仍然是不足的·2-3]。伊马替尼辅助治疗时间究竟应该多长仍无定论。本研究回顾性分析了在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科接受伊马替尼辅助治疗患者的临床资料，以探讨辅助治疗时间对GIST术后无复发生存率的影响。　　资料与方法　　一、病例资料　　病例人选标准:(1)术后病理及免疫组织化学确诊为GIST;(2)依据NIH2008版GIST复发风险分级标准6·判定为中度或高度复发风险;(3)GIST完整切除术后接受伊马替尼辅助治疗;(4)随访时间在3年以上(截至2012年6月)。　　2004年3月至2009年5月收治的101例GIST患者纳人本研究，均于术后2个月内开始接受伊马替尼400mg/d辅助治疗。其中男性64例，女性37例，年龄2978中位55)岁;高度复发风险者76例，中度复发风险者25例。78例患者接受了c-kit和PDGFRA基因突变检测，c-kit外显子11突变63例，外显子9突变5例，外显子13突变1例，PDGFRA外显子12突变1例，c-kit/PDGFRA野生型8例。伊马替尼治疗情况:3例因不良反应服药不足1年后停药;24例服药1年后停药;21例患者服药2年后停药;18例患者服药3年后停药;8例患者服药3年余仍继续治疗中;27例患者服药超过4年。　　二、研究方法　　比较接受不同伊马替尼辅助治疗时间患者无复发生存率的差异、GIST复发的特征以及延长伊马替尼辅助治疗时间的安全性。客观疗效评估依据RECIST1.0版实体瘤疗效评价标准，复发转移患者自接受药物治疗开始的每3个月进行疗效评估，直到中瘤进展;无复发生存率(recurrence-freesurvival,RFS)定义为接受(GIST完整切除术后至肿瘤复发的时间;无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)定义为(GIST复发转移后接受药物治疗至肿瘤进展的时间;不良反应评估依据NCICTCAEV3.0标准三、统计学方法采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，Kaplan-Meier法绘制无复发生存曲线，生存曲线的比较采用Log-rank检验结果一、复发情况本组患者中位随访时间60个月(95%Cl:57.962.1个月)019例(18.8%,19/101)出现肿瘤复发，其中腹腔转移11例，肝转移6例，残胃局部复发2例。　　高度复发风险者的复发率(23.7%,18/76)明显高于中度复发风险者(4.0%,1/25)(P=0.022)oc-kit基因外显子11突变、外显子9突变、c-kit/PDGFRA野生型患者的复发率分别为25.4%(16/63),1/5和2/8，差异无统计学意义(P=0.965)。外显子11突变的16例患者中，4例分别于服药6,39,66和75个月时复发;余12例均为停药后复发，其中服药不足3年者10例，3年和5年者各1例。　　伊马替尼辅助治疗过程中复发5例，分别于6,25,39,67和76个月时复发。其中2例接受了二次R。切除术，2例更换舒尼替尼50mg/d治疗，均获得疾病稳定;1例增加伊马替尼剂量至600mg/d继续治疗，尚未评效。　　终止伊马替尼辅助治疗后出现复发14例，其中辅助治疗1年和2年者各6例，3年和5年者各1例。停药至复发的中位时间为12.0个月‘95%Cl:9.6}14.4个月)。有13例患者再次接受了伊马替尼400mg/d治疗，6例获得部分缓解，7例疾病稳定;但有5例患者于再次接受伊马替尼服用后期出现肿瘤进展，PFS分别为12,15,15,18,21个月，并接受舒尼替尼二线治疗;余8例患者均未出现肿瘤进展。还有1例接受了伊马替尼600mg/d治疗，获得疾病稳定。　　二、无瘤生存情况　　不同伊马替尼辅助治疗时间患者无复发生存情况见表1。辅助治疗时间大于或等于3年患者术后5年RFS为93.9%，明显高于辅助治疗时间小于3年患者的68.0%(P=0.006;见图1。进一步对比辅助治疗3年以上者与3年者的RFS，前者稍有改善，但差异并无统计学意义(97.1%比86.6%,P=0.388;见图2。　　伊马替尼辅助治疗大于或等于3年且外显子11突变的患者中，6例插人突变，19例缺失突变或含缺失突变的混合突变，13例点突变，插人突变、缺失突变与点突变的5年RFS分别为84.3%,87.1%与86.4%，差异无统计学差异(P=0.912)。　　三、不良反应　　伊马替尼辅助治疗期间患者不良反应多为I2度，其中水肿89例、恶心59例、白细胞减少58例、乏力54例、皮疹32例、腹痛15例;;5例患者出现3度皮疹,2例出现3度白细胞减少，经对症治疗后可部分好转;另有1例出现听力下降与失眠。　　辅助治疗时间超过3年者乏力发生率为71.4%(25/35)，明显高于3年以内者的43.9%(29/66)(P<0.05)。　　讨论　　伊马替尼辅助治疗能改善具有明显复发风险的GIST患者的术后无复发生存率得到证实，SSGXVllI/AIO研究中，高度复发风险GIST术后接受伊马替尼辅助治疗3年对比1年，其RFS与总生存期得以明显改善，从而使伊马替尼辅助治疗的推荐时间延长至3年;但该研究的RFS曲线显示，停止3年的伊马替尼辅助治疗后，GIST的复发率出现再次升高的趋势，提示3年的治疗时间依旧可能不足[[3]。本研究中辅助治疗时间达到或超过3年者比不足3年者RFS明显改善(P<0.05);进一步对比辅助治疗者3年以上与3年者的RFS，延长辅助时间显示出了轻度改善RFS的趋势(P>0.05)，提示延长伊马替尼辅助治疗时间至3年以上对进一步改善RFS可能是有益的，但其获益程度并不显著。　　DeMatte。等川报道，中位随访24个月时，未接受伊马替尼辅助治疗GIST患者术后的复发率为40%o本课题组前期报道，未接受辅助治疗的中高度复发风险GIST患者中位复发时间为18个月[f87。这些数据提示，GIST复发高峰时间可能位于术后3年以内，这可部分解释进一步延长辅助治疗时间至3年以上获益不明显的现象。5年伊马替尼辅助治疗的PERSIST研究正在进行中，其结果或许对回答这个问题提供更多的帮助。　　本组14例终止伊马替尼辅助治疗后出现GIST复发的患者，其肿瘤复发时间范围为4一29(中位12.田个月，提示GIST复发时间多在终止辅助治疗后的2年半以内，复发高峰出现在终止辅助治疗后的1年。因此，在终止辅助治疗的2年半内，应密切随访，监测肿瘤的复发情况，以求在更早的时间发现肿瘤复发，并给予及时有效的治疗ACOSOG29001研究「91与SSGXVIII/AIO研究3结果均显示，c-kit外显子11突变患者接受伊马替尼辅助治疗获益，而外显子9突变与野生型GIST患者未能从辅助治疗中获益本研究中，由于外显子9突变与野生型GIST例数较少，不足以进行亚组分析，在外显子11突变且辅助治疗3年以上的患者中，缺失突变与点突变患者均获得RFS改善，且两者的5年RFS的差异无统计学意义。显示，尽管在伊马替尼治疗转移性GIST的生存获益中点ACOSOG29001-9的结果是一致的此外，在出现GIST复发的16例外显子11突变患者中4例在接受伊马替尼辅助治疗过程中出现GIST复发，除1例仅服药6个月出现残胃复发外，另3例患者的复发时间与外显子11突变的转移性GIST接受伊马替尼姑息治疗出现继发耐药的时间分布似乎是一致的。提示伊马替尼辅助治疗同样存在原发或继发耐药，伊马替尼辅助治疗与姑息治疗的作用机制与耐药机制可能是相同的。同时，在12例停药后复发的患者中，10例治疗时间不足3年，1例甚至在服药5年停药后出现复发，而再次治疗均可再次获得肿瘤控制，显示该类复发患者中并未发生伊马替尼继发耐药。结合上述两种不同复发原因的外显子11突变GIST情况综合分析，具有高度复发风险的外显子11突变GIST，或许应依照伊马替尼姑息治疗的模式，尽可能延长辅助治疗时间。　　此外，尽管延长辅助治疗时间进一步改善了RFS，但仍有部分高度复发风险GIST患者仅接受1}2年辅助治疗，长期随访并未出现复发。提示目前的复发风险分级标准仍存在不足。由于不同基因突变类型GIST的自然预后与对伊马替尼辅助治疗的获益存在较大差异，可否将基因突变类型以及其他与预后相关的因子纳人复发风险评估标准是值得研究的课题。　　终止辅助治疗后出现复发的GIST患者中，绝大部分均再次接受了伊马替尼400mg/d治疗，全部获得了肿瘤控制，显示其未发生耐药。在终止辅助治疗后复发的GIST依旧可再次选择伊马替尼治疗，这种终止辅助治疗后复发的GIST再次给予伊马替尼治疗的模式已逐渐被人们所接受，但是重复伊马替尼治疗能否带来多久的二次生存获益迄今还没有答案。针对这个疑间，韩国的RIGHTI临床试验正在进行中。本研究中，尽管全部接受伊马替尼二次治疗的患者都再次获得了肿瘤控制，但己有5例患者均在2年内出现了继发耐药，余多数患者服药时间尚短，似乎提示伊马替尼二次治疗带来的生存获益可能少于伊马替尼一线姑息治疗转移性GIST”一’z-。这可能与GIST亚临床病灶在辅助治疗阶段已受到伊马替尼抑制并率先启动耐药机制相关，而辅助治疗时间的长短亦可能会影响伊马替尼二次治疗的生存获益。准确评估二次伊马替尼治疗获益对伊马替尼辅助治疗时间的确定甚至对高度复发风险GIST术后的整体治疗模式的制定均具有重要的意义延长伊马替尼辅助治疗时间并未明显引起治疗相关不良反应程度的增加，多数接受3年以上辅助治疗的患者出现了乏力事件的增加，余不良反应仍主要表现为1}2度水肿、恶心与粒细胞减少，并未明显影响患者生活质量。1例患者在服药4年之后出现了明显的听力下降与失眠，是否与伊马替尼治疗相关尚无法确定。但值得注意的是，随着治疗时间的延长，可能会出现预期之外的不良反应，需要引起警惕。　　参考文献　　Joensuu H,Fletcher C,Dimitrijevic S. 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