胃肠间质瘤辅助治疗新观点

　　胃肠l司质瘤(gastrointestinalstromaltumor,hI‘丁是最育见的胃肠道间叶源性肿瘤。由于GIST对放疗称致感.因此，手术一直作为其主要治疗手段然血.:原发GIS`t患者术后最终会复发，5年生存率灭犷刃，活:高危GIS丁患者术后复发率更是高达90}1c.手术月资年生存率汉为20%}-a」因此，除强调完整幼诊二互万止吱溃还需有效的辅助治疗来减少患者的复发砚去.廷丁:弓者生存期经过近10余年的发展，G工叮的已耳一反_‘、科手术联合靶向药物的治疗模式日前，伊马替尼(imatinibmesslate,hI是。于考术后辅助治疗的一线药物伊马替尼是a氨酸激酶抑制剂其作用'1u点包，下了孔.-_3saBCR-ABL等，通过选择住布于_井氛或歌，退断全或基团向酪氨酸残基转移进币或平_:专曹妊扭三万招喧厂乙一系列临床研究证实i_',1}T言考下苦共受于二吞二要贡_下疗可显著减少复发.延长生厂丁确定伊马替尼作肯以:丁劳丈一刃药不三重妄获指是ACOSOG-29001研究一汽研兀为多斗‘心、毛砚彗、支葱剂对照的班期临床试验.旨在探讨原发GLUT李不月诀于1k马替尼辅助治疗的疗效及安全性研究共纳、一1"几R切除后的原发性G工ST患者，分别给予伊马替尼X00m=d或安慰剂治疗1年，结果显示，伊马替尼组和安慰剂组愁者治疗1年后的无复发生存率分别为98%和83}1}(P=0.00011‘伊马替尼术后辅助治疗显著改善了患者的无复发生存SSGXVIII/AIO试验对1年或3年伊马替尼辅助治疗术后高复发风险的KIT阳性GIST患者的疗效进行了评估。　　研究中患者按1:1的比例随机分组，术后分别接受伊马替尼400mg/d辅助治疗1年和3年，结果显示，3年组患者的无复发生存期显著长于1年组(HR=0.46,95a/oC1.0.32}0.65,P<0.01),3年组患者5年无复发生存率为65.6%，而1年组为47.9%;3年和1年伊马替Y辅助治疗组的5年总体生存率分别为92.0%和81.770,3年组患者的总体生存率显著长于I年组(HR=0.45,957cC1;0.22-0.89,P=0.02)。SSGX}III/CIO试验使伊马替尼400mg治疗3年成为高危GIST患者辅助治疗的新标准中国胃肠I司质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)也据此推荐将高危患者的辅助治疗时限延长至3年。　　但伊马替尼在其辅助治疗过程中尚存在许多有待解决的问题。比如，如何选择辅助治疗的患者?伊马替尼最佳治疗持续时间和剂量?KIT和PDGFR。突变对辅助治疗的影响?辅助治疗中和治疗后如何进行患者的随访等现就GIST辅助治疗的一些新观点作简要阐述一、辅助治疗适用患者的选择在已切除GIST'的患者，选择接受伊马替尼辅助治疗时，临床医生通常应考虑以下两种因素，即个体患者是否存在相对一高的复发风险，伴有某些特定肿瘤特征的患者是否可从术后药物治疗中获益8‘〕1.复发风险评估:目前，复发风险的评估主要采用美国国家卫生研究所(NIH)共识标准和修订后的共识标准以及武装部队病理研究所(AFIP)标准。这些标准将肿瘤大小、核分裂像等预后因素分组以宽泛性地评估复发风险，如极低、低、中和高度复发风险9-0。但这些风险分层方案未进行充分比较，方案中核分裂像和肿瘤大小的分割点是否达到最佳，仍有待进一步证实。　　Joensuu等最近发表于lancetOncology上的文章提出了一种新的患者选择方法他首先对2010年1月以前发表的可手术切除但未接受系统治疗的GIST文献进行了回顾，目的是寻找评估影响无复发生存的关键预后因子，并且与目前常用的风险分级方法进行比较，以期寻找新的分级方法。大约有2500例患者被纳人这项研究中。这一大样本的研究发现，在术后未接受全身系统性治疗的患者中，其10-,15一和20一年的无复发生存率分别为62.9%,59.9%和_57.3%，总体生存率分别为56.4%,45.6%和36.8%`在10年无复发生存受试者工作特征曲线中(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC曲线),NIH共识标准、修订后的共识标准和AFIP标准的曲线下面积(AUC)分别为0.79(95%C1.0.76一0.81)、0.78(95%GL0.75--0.80)和0.82(95%aCI;0.800.85)，但部分分级曲线仍有交叉重叠，说明该类风险分级标准仍有一定局限性。由于肿瘤大小和核分裂像与GIST复发风险呈非线性关系，因此，Joensuu等采用肿瘤大小和核分裂像的非线性模拟，并考虑了肿瘤部位和破裂，开发出新的预后等高线图。ROC曲线分析中，在AUC大于0.5的情况下，.4UC越接近于1，说明诊断效果越好。因此，新的预后等高线图比NIH和AFIP标准可能更准确反映疾病本质和预测复发风险(AUC=0.88,95%CI.0.86-0.90)。是否未来我们会参考此种分级模型，或者探索新的分级模型，均是未来的发展方向。因此，辅助治疗患者的选择中，目前的病理风险分级并非一成不变，也许未来会对需要接受辅助治疗的患者有着更加清晰的界定。　　Ki-67指数与核分裂像都能反应细胞的增殖度，两者有一定的对应性，但Ki-67指数更客观、准确，可能预后价值更高，许多学者已将Ki-67指数作为GIST的重要预后观察指标。我们在对147例GIST患者免疫预后因素的分析中发现，核分裂像对预后的影响作用被Ki-67指数代替.但Ki-67能否取代目前通行的Fletche:和Miettinen恶性危险度分级中核分裂像的地位，有待分组的临界值统一后在大样本的多中心临床研究进一步探讨。　　2.基因突变类型的指导意义:基因突变类型会影响伊马替尼辅助治疗获益。ACOSOG-7,9001研究2010年的数据更新‘fil及SSGXVIII/AIO试验6均显示了不同基因突变类型对治疗获益的影响ACOSOG-29001研究中，中位随访20个月，伊马替尼组和安慰剂组患者的2年无复发生存率分别为74%和91%;在。-kit基因外显子11(exonll)突变的患者中，伊马替尼显著延长其2年无复发生存率(91%比65%,P=0.0001);然而，对于c-kit基因外显子9突变的患者.两组的例数不平衡，导致在18个月左右时，两条生存曲线相交，差异也无统计学;但伊马替尼组患者在服药期间(12个月内)没有一出现复发，而试验结束后，患者出现复发高峰，提示。-kit基因外显子9突变患者可能需要更长的辅助治疗时间[16。　　SSGXVIII/AIO试验中，c-kit基因外显子11突变患者同样获益明显(P<0.001)，此外，c-kit基因外显子9突变以及野生型患者也显示出获益趋势。c-kit基因外显子9突变的可切除GIST的患者伊马替尼辅助治疗获益尚需更大样本研究验证，高剂量伊马替尼用于辅助治疗或许有效，但需要临床证据。野生型可切除GIST也尚缺乏大样本辅助治疗数据，此外，探讨野生型GIST的发病机制是解决问题的关键。　　由于PDGFRaD842V突变对伊马替尼和舒尼替尼原发耐药，其辅助治疗不获益被广泛认可。但这类患者通常具有良好结局。　　二、辅助治疗过程复发(或转移)的治疗　　SSGXVIII试验中，对辅助治疗结束后出现复发的患者再次使用伊马替尼治疗，结果显示临床获益率(CBR)在辅助治疗1年组和3年组之间差异并无统计学意义，提示3年伊马替尼辅助治疗不会增加二次耐药的发生率「6横向比较，未经伊马替尼辅助治疗的复发(或转移)患者的临床获益率为87%0「l8。与SSGXVIII试验结果类似。由此推断，即使在经过几年的辅助治疗后，如果患者出现复发(或转移)，也是因为疾病的恶性程度所导致，而并非二次耐药导致的疾病进展。因此，再次使用伊马替尼疾病仍旧能够控制，且与未经过辅助治疗的患者相比临床获益率相当。　　辅助治疗对于复发后再次使用伊马替尼治疗的预后可能还有积极的影响。SSGXVIII试验中，接受辅助治疗复发后再用伊马替尼治疗，仍有16例(31%)患者达到完全缓解「‘”〕。　　而在B2222研究中，仅2例(1.4%)600mg/d组患者完全缓解「is7。推论辅助治疗可能不仅不会诱导二次耐药，反而会提高复发后再次使用伊马替尼治疗的反应。因此，对于结束辅助治疗后复发的患者(此类患者已属晚期GIST)，可考虑再次使用伊马替尼400mg/d。　　三、辅助治疗的随访及时限　　关于GIST患者术后无复发生存率的全球汇总数据显示:随访5},10},15一和20一年所检测到复发比例分别为68%,88%,94%和100%。可见，GIST的复发风险在术后20年持续存在，我们曾观察到1例直肠GIST行Miles手术30年后骸尾部复发的患者。那么术后我们应该随访多长时间呢?另外，从改良的NIH分级(目前使用较多)看来，极低危、低危和中危患者的无复发生存率并没有拉开太大的比例，那么是否低风险患者的随访应该长于高风险患者?这些都是有待回答的问题。　　研究显示，晚期GIST肿瘤体积较小，预后较好zo-n}。因此，应在辅助治疗过程进行监测以早期发现GIST复发，再次予以伊马替尼治疗以使患者再次获取临床效益。SSGXVI试验的RFS曲线显示，辅助治疗结束后(1年和3年)曲线坡度陡然下降6。提示这个时间段是出现复发的高峰时间.　　在这个阶段重点监测患者，可以早期发现复发，同时可避免过多和不必要的CT检查所带给患者的放射损伤。　　现阶段对3年辅助治疗的GIST患者的监测推荐:(1)伊马替尼辅助治疗前3年，CT复查每6个月1次;随访第4年和第5年.为复发高峰期，每3-4个月1次;随访第6--10年，每6-12个月1次;(2)尽量使用MRI,US或PET-CT复查;(3)伊马替尼辅助治疗中，每1}3个月进行随访和血液学检查，随后在影像学检查时进行随访和血液学检查总之，对任何风险级别的GIST.10年可能是合理的随访时间。伊马替尼辅助治疗可能延迟复发(或转移).但最终不能减少复发(或转移)。SSGXVIII/AIO试验显示.辅助治疗3年相较于I年能进一步延缓复发，但3年辅助治疗停止后，复发率再次升高，似乎说明3年仍不是辅助治疗的最终时间[[6]。正在进行的辅助治疗5年的PERSIST研究可能会进一步回答治疗持续时间的问题。对于已停止用药的高危风险GIST患者，在2011年的GISTGOALS会议上.有76.1%的与会专家赞成重新延长用伊马替尼继续治疗。在我们10年的治疗经验结果来看，高危风险GIST应该长期服用伊马替尼，相关数据正在总结中。　　虽然国内外都未明确哪一类GIST患者真正需要或适合术后辅助治疗，就目前的疗效来看，伊马替尼辅助治疗显著降低了GIST患者的术后复发风险，对大多数高危风险GIST患者来说，伊马替尼辅助治疗3年是标准治疗方案。　　推荐早期发现和治疗复发性GIST以延长患者生存。当然，最佳的辅助治疗持续时间和随访方案尚未明确，仍处于边治疗边总结中，也期待能提出一个指导个体化治疗的评估标准。　　参考文献　　Dematteo RP,Lewis JJ,Leung D. 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