AFP和DCP在肝癌患者预后评价中的作用

　　肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，在我国其病死率位居恶性肿瘤第二位手术切除是治疗肝癌最有效的手段，但是多数患者诊断时已经为中晚期，失去手术最佳时机，同时，肝癌术后复发率较高因此需要一种特异性好、灵敏度高的血清标志物，来进行准确的术前诊断和预后判断甲胎蛋白(a-feloprotein,}FP)是诊断肝癌最灵敏、最特异的肿瘤血清学检测指标但有30%的早期肝癌患者血.清}FP含最无明显增高，因而其临床应用价值具有一定的局限性。　　竣基凝血酶原(DCP)又名维生素K缺乏诱导的异常蛋自(ProteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist，P1V'TEAII)是肝癌诊断的一项敏感指标。1984年，Liebman等”首次报道DCP对肝癌的特异性此后，一系列的研究显不DCP在肝癌的筛查和诊断中具有重要作用.　　近年来，在欧美和日本等地，DCP已经作为一种敏感的肿瘤标志物少’泛用于临床，但现有的研究和应用主要集中于肝癌的早期诊断，其在肝癌患者预后中的作用报道尚小多见.　　本研究收集105例在第四军医大学西京医院确诊并接受肝癌根治术的患者资料，并检测患者治疗前后血清}FP及DCP水平，分析这两个指标在肝癌术后复发和患者生存率之间的关系，探讨z1FP和DCP在肝癌预后评价中的作用。　　1资料和方法　　1.1一般资料　　选择2006年3月一2011年12月在第四军医大学西京医院确诊并行肝癌根治性术的105例肝癌患者，分析其临床资料其中，男性74例(70.4%)、女J胜31例(29.5%n)，男女比例为2.38:1年龄为2583岁，平均年龄为(65.7士7.2)岁肝脏基础疾病包括慢性乙型肝炎88例(83.8%)、肝硬化82例(78.1%)、丙型肝炎7例(6.7%)、洒精性肝炎6例(5.7%)、其他肝病4例(3.8r1})根据Child-1'u劫分级，ChildA级79例(75.2%),B级26例(24.8%)。TN1V1分期为:I期34例(32.4%)、II期31例(29.5%)、111期27例(25.7%0)和I}%期13例(12.30}o)，所有病例经术后病理检查证实癌灶周边肝组织内无残存肿瘤细胞，其中高分化35例(33.3}lo),中分化45例(42.90}o)和低分化25例(23.8%)1.2术后随访　　患者出院后以门诊或电话形式进行随访随访至20日年12月，随访周期为2}80个月，中位随访时间47个月，共11例失访。患者何月复查一次血清r1FP和DCP水平，每6个月复查一次腹部R超，如果怀疑肿瘤复发，立即行CT或IUIRI检查随访中，以影像学检查发现新生病灶作为诊断复发的指标。　　1.3血清AFP和DCP检测　　AFP检测:检测仪器和试剂为罗氏El70电化学发光免疫分析仪及原装检测试剂正常参考值为<20.DCP检测:DCP采用电化学发光免疫测定其原理为:以抗DCP单抗连接于固相载体,以发光物质钌(rLltl·e血um,Ru)标记另一抗DCP抗体,当加人样品后,DCP首先与固相载体上的抗体结合。经洗涤后与Ru标记的抗体结合,由电极激发发光,根据发光量对DCP进行定量。正常参考值为DCP<100mAU/mL。　　1.4病例分组　　排除H例失访病例,共%例进行统计学分析。　　首先,根据治疗前后AFP和DCP的变化情况分为3组。N组:手术前后同一检测指标为均为阴性。D组:手术前后检测指标为阳性,术后转为阴性;P组:术前为阳性,虽有降低,但仍为阳性,或手术前后指标均为阳性,或术前为阴性,术后升高达阳性诊断标准。　　其次,联合以上两项指标,将术后患者分为4组。A组:术后AΓP和DCP均为阴性;B组:术后AFP为阳眭,DCP为阴性;C组:术后AFP为阴性,DCP为阳性;D组:术后AFP和DCP均为阳性。　　1.5统计学分析　　应用叩SS18.0统计软件进行统计分析。计量资料均用亓±s表示c两样本均数的比较采用f检验。计数资料的比较采用/检验法。用Kaplall-Moσ法进行生存分析,组间差异性比较采用bgˉn政检验。P<0.05为差异有统计学意义。　　2结果　　2.1AFP和DCP术后水平与临床病理指标之间的关系总结术后AFP和DCP水平与临床病理指标之间的关系(表1、表2)。按照术后AFP水平,gzI例患者被分为N组21例、D组37例、P组36例。各组间的肿瘤大小、TNM分期和肿瘤复发率的比较,差异有统计学意义(P<0.“);而性别、年龄、Ch1d-pugh分级和肿瘤个数在各组间差异无统计学意义(P>0.05)。　　按照术后DCP水平分组,N组18例、D组36例、P组碉例。统计分析表明,其中,各组间CⅢd-pu酗分级、肿瘤大小、TNM分期和肿瘤复发率之间的比较,差异有统计学意义(P<0.05);而性别、年龄和肿瘤个数在各组间差异无统计学意义(P>0.05)。　　2.2AFP术后水平变化与生存率的关系　　术后生存分析表明,AFP-N组中位无瘤生存时间为56个月,D组为31个月,P组为⒛个月。N组患者3年、5年无瘤生存率(66.7%、绲8%)明显高于D组(37.8%、犭.2%)(P=0OO2)和P组(27.8%、16.1%)(P<0.001);而D组和P组间,3年、5年无瘤生存率差异也有统计学意义(P=0.01)(图1)。　　AFP-N组总体中位生存时间为71个月,D组为37个月,P组为30个月。N组3年、5年总体生存率(20.1%、)与D组(51.4%、⒛.7%)和P组(36.1%、19.4%)相比,差异均有统计学意义(P=0.004、P(0.00I)(图2)。　　2.3DCP术后水平变化与生存率的关系　　DCP-N组中位无瘤生存时间为51个月,D组为35个月,P组为”个月;N组的3年、5年无瘤生存率(55.6%、33.3%)明显高于D组(44.4%、30.6%)(P=0.031)禾口P组(30.0%、20.0%)(P<0.001);但D组和P组间比较,3年、5年无瘤生存率的差异无统计学意义(P〓0,O~s7)(图3)。DCRN组中位总体生存时间为61个月,D组为41个月,P组为笳个月。N组3年、5年总体生存率(77.8%、50.0%)与P组(32.5%、⒛。5%)相比,差异有统计学意义(P=0.001、P(0,OO1),但其和D组(61.1%、38.9%)相比,差异无统计学意义(P〓0。“),而D组和P组间差异有统计学意义(P=0.⒄9)(图4)。　　2.4AFP和DCP术后水平变化与生存率的关系　　联合AFP和DCP的术后水平变化,将患者分为4组,A组~sZI例,B组⒛例,C组彳例,D组16例。其术后中位生存时间分别为36个月、猫个月、笏个月和I4个月(图5)。其中A组3年、5年无瘤生存率为(47.1%、38.2%)(P(0.05),而D组的3年和5年无瘤生存率(25%、0)则显著低于其他各组(P(0.05)。在AFP阴性患者中,C组的3年和5年无瘤生存率(40.0%、z~s。0%)明显高于D组(P=0.019)。　　但B组(41.6%、”.2%)和C组间无瘤生存率比较,差异无统计学意义(P=0.581)。　　总体中位生存时间方面,A、B、C、D四组分别为ω个月、3T个月、35个月和18个月(图6)。A组3年、5年总体生存率(58.8%、绍.1%)高于其他各组(P(0。05),而D组(、6.2%)低于其他各组(P<0.05)。AFP阴性患者中,C组的3年和5年总体生存率(54.1%、33.3%)明显高于D组(P=0,0O7)。和B组(55.0%、35%)相比,C组总体生存率有下降的趋势,但差异无统计学意义(P=0.143)。　　3讨论　　AFP联合其他肿瘤标志物检查,可以更好的判断患者预后,为进一步治疗、提高术后生活质量提供好的依据。我国常用的肿瘤标志物包括CA19ˉ9、CA19b^及CEA等,但这些指标的敏感性和特异性都较差,不能有效反应肝癌患者病情发展及预后。　　DCP作为一种新出现的肝癌标志物,在肝癌形成和进展过程中发挥着重要作用[5]。现有研究发现,DCP对良恶性肝病的诊断有重要参考价值cBec.1c等[6j检测了多个肿瘤标志物,发现相比其他分子,DCP、AFP的诊断效率明显提高,两者联合检测有助与肝癌的早期诊断。而在肿瘤预后评价方面,⒗md。等[7]发现,血清DCP水平和肿瘤复发水平相关,即使在小肝癌直径≤3cm患者中,血清DCP升高仍然发生在肿瘤组织血管浸润之前。但是,这些文章均为明确阐述AFP和DCP在肿瘤预后评价中的作用。　　本研究中,笔者用AFP和DCP水平的变化评估手术疗效和患者预后,因为这些指标的半衰期都在几周之内,可以实时反应患者病情进展。研究发现,不论是AFP组还是DCP组,N组肿瘤的恶性程度在所有组患者治疗前相对较低,D组在进行有效的治疗之后肿瘤标志物出现降低,这两组预后均较好。而P组中,肝癌组织可能残余或处于活动期,因此表现出高度的侵袭性。同时,观察肿瘤标志物和病理指标可以发现,P组肿瘤一般较大,TMN分期较差。根据不同肿瘤标志物对患者分组并进行生存分析,结果提示,不论是AFP组还是DCP组,P组患者的无瘤生存率和总生存率均低于N组和D组。这表明,DCP和AFP一样,可独立用于肝癌预后评价。　　本研究又对AFP和DCP进行了生存分析,希望阐明AFP和DCP在进行预后评估中的作用。结果表明D组患者预后最差、A组患者预后最好且均与B、C组差异有显著统计学意义。证明联合两种标志物检查可提高肝癌患者预后评价的效果。同时,对于AFP阴性患者,DCP检查可更加准确的评估患者的预后情况。临床中AFP阴性的患者高达30%,因此,两种肿瘤标志物联合检查对此类患者有明显的临床意义。　　尽管由生存分析可以看出,C组患者预后有比B组差的趋势,但这种差异无统计学意义,其原因可能是由于样本量不足。在今后的实验中,应该继续扩充样本量,观察这种趋势产生的原因和意义。　　本实验回顾性分析了%例肝癌患者术后AFP和DCP水平,通过分析中位生存时间和生存率,评估了AFP和DCP在肝癌患者预后评价中的作用。研究表明,AFP和DCP均可独立作为肿瘤预后评价的标志分子且阳性程度和预后相关。联合进行两项指标检测,同时,在分子水平评价AFP及DCPmRNA的表达水平,也可以更好的评估患者的肿瘤复发及预后情况。但单纯DCP阳性的患者预后是否较单纯AFP阳性患者差仍待进一步研究。　　参考文献　　Liebman HA,Furie BC,Tong M J. 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