雌激素受体亚型α和β在乳腺癌中的表达及临床意义
发表时间：2014-10-11 浏览次数：969次
乳腺癌发病年龄日趋年轻化，发病率也逐年上升m，预计到2030年，世界范围内乳腺癌的发病和死亡人数将分别达到264万和170万，在这些癌症新病例中，预计大多数将发生在发展中国家，尤其是印度和中国「0〕乳腺癌是激素依赖性肿瘤，雌激素信号传导通路在乳腺癌的发生发展过程中起着重要的作用[3。雌激素受体(estrogenreceptor,ER)表达阳性的乳腺癌对内分泌治疗更为敏感和有效，因此ER也被认为是乳腺癌预后的一项重要预测指标，目前发现其有两种亚型:estro-genreceptoralpha(ERa)和estrogenreceptorbeta(ERp)a一。对雌激素相关的亚型进行研究将在抗雌激素药物、雌激素替代药物和雌激素受体拮抗剂等药物的开发和应用以及对乳腺癌等疾病的治疗和预后判断等方面具有重要的意义。一、ER。和ERp的分子结构雌激素受体是核受体超家族的一员，为配体依赖性的反式转录调节蛋白，目前已发现雌激素受体有三种亚型:ERa,ER}3和ERy(estrogenreceptorgamma)，人类乳腺组织中表达ERa,ERp两种亚型，ER，存在于海洋生物硬骨鱼中[sERa,ERp均有6个不同的功能区，命名为A一F-6}}1958年发现经典的雌激素受体ER，并于1986年由Green等进行克隆，ER。基因位于6号染色体6q25.1，由140kb碱基组成，编码分子量为66kD的蛋白质(包括595个氨基酸)。ER。的功能域包括:N端A/B区，C区或DNA结合域和D/E/F区或配体结合域，其中N端的A/B区具有一个激素依赖的转录激活区段即AF-1,该区段有通过结合核转录机制中的某些因子达到激活靶基因的目的。C区最保守，又称DNA结合区。D区又称铰链区，作用是帮助DNA通过E区。E区是六个功能区中基因序列最长的，行使的功能包括结合激素、受体二聚化、结合共激活或共抑制因子等，此区还包括另一个激素依赖的转录激活区AF-2，不同激素与其结合，AF-2会出现不同的构象，因此决定转录靶基因所需要结合的共激活因子或共抑制因子。AF-1和AF-2能使转录因子获得最大的转录效能。F区有助于转录激活，目前对于该区的其他生物学行为与功能还在研究中19%年发现了第二个雌激素受体亚型即ER国9e,ER日基因位于14号染色体14q22.24，由40Kb碱基组成，编码分子量为54.3kD的蛋自质(包括485个氨基酸)。与ER。相同，ERa也含有6个结构域(A-F)，它们的DNA结合域(C区)有着96%的同源性、E/F区有53%同源性，但,A,B,D区却相差很大，这就决定了ERa,ERp在功能上有类似的一面，但由于二者在基因及蛋白水平上的不同，所以又存在着明显的差异。二、ER。和ER仔的生物学作用ER。和ERp与雌激素结合定位到细胞核，在核内均可以通过两个途径改变靶基因的转录水平，进而影响与雌激素作用有关的生命活动，如女性生殖周期的形成、靶组织的生长发育等L7〕。途径之一是经典途径，即ER与配体雌激素结合，ER的DNA结合区与靶基因上雌激素反应元件(estrogenresponseelement,ERE)结合，进而调节靶基因的转录活性。与配体结合的ER发生构型变化，以同二聚体(as或aa>或异二聚体的形式与ERE结合。第二个途径是非经典途径，即ERa与催化分子结合，如特异性蛋白1(Spl),核因子kB(NF-kB)，或激活蛋白1(.4P-1)等，通过与催化分子识别区域相关的增强子相互作用来增强靶基因的转录功能。当通过AP-1位点进行信号传导时，ER。和ERa介导的雌激素效应完全相反。与ER。结合，雌激素激活转录，而与ERa结合则抑制转录。但是，所有类型的雌激素拮抗剂与ERa结合后，都是AP-1位点的强力转录激活子，以雌激素激动剂而非拮抗剂方式起作用”一。这一研究提示ERa在雌激素拮抗剂耐药等方面可能具有重要作用。在单独表达ER。或ERp的组织中，信号是通过特定的受体二聚体。。或邮传导的，而在那些共表达ER。和ERp的组织中，信号就可能被邓异源二聚体介导，Hall等[12{的研究显示，当组织中表达ER}3时，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)对ER。的转录激活效应会完全受到抑制，提示雌激素拮抗剂的这种组织选择性激动活性可能由组织中ER。与ER}3的相对表达来决定。因此在同一乳腺癌组织中共表达ER。和ERp时，二者之间的相互作用可能会导致对雌激素或雌激素拮抗剂产生不同的效应，也可能出现ER介导的信号传导机制的紊乱。Pravettoni等的研究表明，ERa在前列腺癌细胞中可能具有抵抗雌激素促增殖的作用，这提示ER(3可有旨有抑制细胞增殖的保护功能。综上所述，系统全面地从DNA,mRNA到蛋白质水平检测ERa,ER}3及其亚型、变异体在正常乳腺组织、乳腺良性病变、乳腺癌中的表达情况，进一步研究和深人探索其与乳腺癌的发生、发展、临床病理学特点、的临床治疗提供指导与帮助，、治疗和预后的关系，将为乳腺癌将造福更多的乳腺癌患者。参考文献[1] Junichi Kurebayashi. Endocrine-resistant breast cancer: Underlying mechanisms and strategies for overcoming resistance[J]. Breast Cancer . 2003 (2)
