2型糖尿病合并结直肠癌32例临床分析

　　2型糖尿病(T2DM)和肿瘤已成为影响人类健康的两大慢性“杀手”。西方国家的恶性肿瘤死亡率中，结直肠癌为第三位，平均每年有655000人死于结直肠癌，同时糖尿病的发病率也在不断上升。研究显示T2DM可增加结直肠癌的患病率，且合并有糖尿病的结直肠癌患者总体病死率明显高于未合并糖尿病者。为进一步明确糖尿病与结直肠癌患病的关系，我们采用回顾性分析方法分析结直肠癌患者与糖尿病相关因素的关系，旨在了解'I`2DM合并结直肠癌患者的临床特点，为做好结直肠癌的一级预防提供思路。　　资料与方法　　1.一般资料:2007年1月至2012年3月在我院接受手术治疗的结直肠癌患者308例，人院时已确诊及人院后检查新诊断为'I`2DM者分别为25例和7例(合并'IZDM组)，选择同期临床及病理资料完整的单纯结直肠癌患者60例作为单纯结直肠癌组。所有患者临床及病理资料完整，均无影响水电解质平衡及血糖浓度的情况，排除1型糖尿病、家族性腺瘤性息肉病、遗传性结直肠癌及肛管癌患者。　　2.评估标准:(1)结直肠癌的诊断:患者均经手术或结肠镜活体病理组织检查明确诊断;选出的92例结直肠癌患者术前均未经放、化疗及内分泌治疗，均经外科手术切除后送病理检查，证实为原发性结直肠癌，且为首发。(2)T2DM的诊断标准:参照1999年MHO/IDF提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖)7.0mmol/L，或随机血糖妻11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2h血浆葡萄糖}11.1mmol/L。(3)结直肠癌转移的确定:根据结肠镜检组织病理报告、术后组织病理报告或结合X线、彩超、CT,MRI、全身骨扫描等辅助检查，判定有无淋巴结或其他组织器官转移。　　3.方法:(1)标本采集:采集患者人院后第2天空腹静脉血2ml人肝素抗凝管，留取新鲜血液标本后30min内进行离心(1000r/min离心5min，离心半径10cm)，取上清液。(2)检测方法及仪器:空腹血糖用葡萄糖氧化酶法测定;总胆固醇(TC)、甘油三TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均用COD-PAP法测定，用相应的试剂盒。(3)相关分析:将筛选的92例结直肠癌患者的完整病历资料进行整理，其中包括性别、年龄、身高、体质量、血糖、血脂、PTXM分期、组织学分级。　　4.统计学处理:应用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用zX检验;计量资料以%士、表示，应用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。　　结果　　1.两组结直肠癌患者一般情况的比较:合并T2DM组平均年龄、体质量指数(BMI、空腹血糖及TG均高于单纯结直肠癌组，而TC,HDL-C及LDL-C差异均无统计学意义(P均>0.OS)。见表1。　　2.两组结直肠癌患者临床病理特征的比较:组间各项临床病理指标比较差异均无统计学意义(P均>0.OS)。见表20讨论近年来，糖尿病和恶性肿瘤的发病率均明显升高，研究表明糖尿病可增加恶性肿瘤的发病率，二者的相关性已引起医学界的关注。胡水清等证实糖尿病患者患结直肠癌的危险度是非糖尿病患者的1.72倍，糖尿病增加了患结直肠癌的风险，糖尿病是结直肠癌患病的独立危险因素。欧洲癌症前瞻性调查发现糖化血红蛋白(HbAlc)浓度与结、直肠癌危险性有极大的相关性，进一步提示血糖水平与结直肠癌的相关性。结直肠癌合并T2DM发病率增加可能原因如下:(1)糖尿病与结直肠癌患者有相似的生活方式和环境危险因素，流行病学研究发现肥胖、缺乏运动、高脂肪和低纤维素饮食是结直肠癌和T2DM发生的共同危险因子。Sandhu等〔6二通过对结直肠癌的病因学研究发现，以上因素均与胰岛素抵抗有关，进而提出了胰岛素抵抗一结肠癌假说，认为胰岛素抵抗与结直肠直接相关。(2)长期胰岛素抵抗导致的高血糖作用与结肠癌密切相关。　　长期高血糖状态导致毛细血管基底膜增厚，通透性下降，细胞线粒体上呼吸酶受损，细胞呼吸发生障碍，无氧酵解加强，此时细胞依靠糖酵解产生的能量以维持其代谢与生长。糖酵解是一种低微的能量供应方式，若产生同等量的ATP,糖酵解比氧化磷酸化消耗的葡萄糖多，因此肿瘤的发生需要更高水平的血糖，葡萄糖是肿瘤细胞的惟一能量来源，可作为营养基支持肿瘤细胞的生长。通过适应性选择，正常细胞中糖酵解能力较弱者被淘汰、死亡，而肿瘤细胞糖酵解能力较强得以存活，可充分代偿呼吸酶系统的损伤。另一方面，高血糖可促使体内产生大量自由基，诱导活性氧簇蓄积并导致氧化应激，从而对DNA造成氧化损伤，当损伤程度超过自我修复能力时，可引起基因突变，使细胞无限增殖促进肿瘤的发生。(3)高胰岛素血症也许是连接糖尿病与结直肠癌发生的桥梁，胰岛素能增加游离胰岛素样生长因子(IGF-1)的生物活性，而IGF-1在细胞增殖、生长、分化及抑制细胞凋亡方面起重要作用，IGF-1可能与早期结肠癌的发生显著相关。(4)有学者认为这种相关性可能是糖尿病患者长期高血糖致自主神经病变，引起胃肠蠕动减慢，肠道致癌物质与肠道上皮细胞长时间接触，造成包括DNA损伤在内的一系列细胞损伤，最终导致结直肠癌的发生。(5)T2DM患者存在免疫功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调。免疫功能紊乱，致免疫监视作用减弱，使得突变细胞逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生并诱发恶性肿瘤。总之，T2DM合并结肠癌是多种因素共同作用所致，其中胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症可能起主要作用。　　在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛p细胞功能，分别称为“葡萄糖毒性”和“脂毒性”，是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。本研究通过分析合并糖尿病组与单纯结直肠癌组血糖、血脂、BMI之间的差异，发现前者血糖、TG,BMI均明显高于后者，而TC,LDL-C,HDL-C在两组的比较中差异无统计学意义。T2DM患者大多超重或肥胖，本研究中合并'I`2DM结直肠癌组超重或肥胖(BMI>24kg/m2)患者占59.4%(19/32，合并糖尿病组的BMI明显高于非糖尿病组的结直肠癌患者，可能与糖尿病患者存在高胰岛素抵抗有关。许多肿瘤细胞表达胰岛素受体(IR，与正常结直肠上皮细胞相比，结直肠癌上皮细胞中存在着高水平的胰岛素受体密度。当体内脂质蓄积到一定程度，脂肪细胞出现功能异常，对胰岛素的抗脂解作用减弱，导致游离脂肪酸(FFA)增多，血循环中FFA浓度过高以及非脂肪细胞内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗的发生，进而促进肿瘤的发生。此外由于脂毒性可对机体多器官造成损伤，引发糖尿病并发症如心、脑、肾、视网膜等损伤血管内皮，应引起高度重视，再加上合并有结直肠癌，两种疾病相互叠加，加快病情恶化，因此合并T2DM结直肠癌患者更应选择合理的治疗方案。　　研究表明，结直肠癌组织中存在IGF-1及其受体(IGF-1R)的过表达，IGF-1与IGF-1R结合可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达，这可能对结肠癌的转移起重要作用。研究发现，合并糖尿病的结直肠癌患者发生淋巴结或其他组织器官的转移率显著高于非糖尿病患者，本研究中并未发现合并T2DM组与单纯结直肠癌组在淋巴结转移、病理分期等临床病理特征之间的差异，可能与本研究样本量较小有关，需进一步深人研究。　　综上所述，'I`2DM与恶性肿瘤有一定的相关性，糖尿病增加了患结直肠癌的风险性，其详尽机制还有待进一步研究。T2DM患者激素分泌失衡、代谢紊乱，导致免疫功能降低，同时增加了肿瘤和感染性疾病的发生，最常见的是并发消化道肿瘤、乳腺肿瘤等，然而T2DM由于存在胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，同时又有促进肿瘤生长的潜在危险性，因此建议患有恶性肿瘤的患者应筛查血糖情况，反之亦是如此，如T2DM患者出现消化道症状(如腹胀、纳差、大便习惯改变或性状改变等)，应早期筛查结直肠、胰腺、肝脏，以期早发现、早治疗，改善预后。由于本调查的研究对象为住院人群，尚有待今后进行大样本社区人群的前瞻性和纵向研究，以进一步证实二者的因果关系。　　参考文献　　Giouleme O,Diamantidis MD,Katsaros MG. Is diabetes a causal agent for colorectal cancer? Pathophysiological and molecular mechanisms[J].Word J Gastroentero1,2011,(04):444-448.　　卢瑜,方勇,王青青. 糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究[J].中华内分泌代谢杂志,2010,(03):183-187.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2010.03.003.　　Carnata D,Fierz Y,Vijayakumar A. Type 2 diabetes and cancer:what is the connection[J].Mount Sinai Journal of Medicine,2010,(02):197-213.　　胡水清,汤哲,张玫. 糖尿病与结直肠癌患病危险关系的调查分析[J].世界华人消化杂志,2007,(01):88-91.doi:10.3969/j.issn.1009-3079.2007.01.019.　　Renehan AG,Shalet SM. Diabetes,insulin therapy,and colorectal cancer[J].British Medical Journal,2005,(7491):551-552.　　Sandhu MS,Dunger DB,Giovannucci EL. Insulin,insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ),IGF binding proteins,their biologic interactions,and colorectal cancer[J].Journal of the National Cancer Institute,2002,(13):972-980.　　周怡昆,郭强,薛元明. 2型糖尿病与结直肠肿瘤的关系[J].国际内分泌代谢杂志,2008,(03):195-197.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2008.03.016.　　Kaczka A,Kumor A,Pietruczuk M. Serum concentration of insulin,C-peptide and insulin-like growth factor Ⅰ in patients with colon adenomas and colorectal cancer[J].Pol Merkuriusz Lek,2007,(131):373-375.　　Nilsen TI,Vatten LJ. Prospective study of colorectal cancer risk and physical activity,diabetes,blood glucose and BMI:exploring the hyperinsulinaemia hypothesis[J].British Journal of Cancer,2001,(03):417-422.　　Bell RA,Shelton BJ,Paskett ED. Colorectal cancer screening in North Carolina:associations with diabetes mellitus and demographic and health characteristics[J].Prey Med,2001,(02):163-167.